中草药治疗Alzheirmer病的药理研究进展

中草药治疗Alzheirmer病的药理研究进展

裘生梁沈亚俐

裘生梁沈亚俐（浙江中医药大学浙江杭州310053）

【摘要】中医在治疗阿尔茨海默病（AD）方面有着丰富的理论和实践经验，本文从中草药的活性成分出发，归纳了中草药治疗AD的药理作用，包括拟胆碱活性，抑制乙酰胆碱酯酶，抗β-淀粉样蛋白，抗氧化、清除自由基，改善微循环，保护神经等作用。

【关键词】阿尔茨海默病发病机制中医药治疗药理作用研究进展

【中图分类号】R243【文献标识码】B【文章编号】2095-1752（2011）24-0321-02

阿尔茨海默病(Alzheirmer’sdisease，AD)是发生在老年阶段的中枢神经系统原发性退行性病变，以记忆障碍、智力减退和行为人格退化为主要临床表现，其病理特征为相对特异性的老年斑、神经纤维缠结并伴有神经元的丧失。随着人口老龄化进程的发展，AD已成为继心血管疾病、恶性肿瘤、中风之后威胁老年人生命的第四大疾病[1]。据权威资料显示AD发病率按年龄每增加5岁上升2倍，预计美国在2050年病例数将至1320万例[2]。因此，AD现已成为老年医学和老年精神病学的研究热点，寻找有效治疗和改善该病的药物也成为一项紧迫的任务并成为具有国际竞争的领域。

阿尔茨海默病的发病机理至今尚未明确，目前所用的各种治疗方法总体上仍未脱离对症治疗的范畴，唯一有效的乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂仍需克服外周不良反应以及远期疗效的评估。中药在缓解衰老及衰老相关疾病的防治方面有着丰富的理论和实践经验，尤其是多靶点作用的特点，使其治疗AD具有明显的优越性。已应用于临床的加兰他敏，是从石蒜科植物石蒜中提取的雪花莲胺碱，较同类治疗AD的药物具有更小的临床毒副作用，特别是肝毒性[3]。这充分体现出中草药天然活性成分有效性和安全性的特点，故进一步从中草药资源开发治疗AD的新药既是可行的也是必要的。

1中草药对脑组织神经递质代谢的影响

国内外关于AD发病机理的最初共识是阿胆碱能神经功能降低[4]，即胆碱能假说。乙酰胆碱(Ach)是中枢胆碱能神经系统重要的神经递质，与人的学习、记忆功能密切相关，由乙酰胆碱转移酶(ChAT)催化合成，由乙酰胆碱酯酶(AChE)催化分解，通过Ach受体发挥生物学效应，ChAT和AChE共同维持着Ach的动态平衡。

1.1拟乙酰胆碱活性药

姜文华等[5]发现红景天素可增高Ach含量和增强ChAT活性，从而对中枢胆碱能系统有保护作用，即改善老龄及AD模型大鼠的学习记忆行为和痴呆症状。邹莉波等[6]报道葛根醇提取物及总黄酮能对抗东莨菪碱所致的小鼠大脑皮层和海马Ach和ChAT活性的降低。采用Morris水迷宫法及放射免疫法研究发现，银杏叶提取物(EGB)可显著改善AD大鼠空间学习能力，增加Ach的释放，长期口服EGB可改善老年大鼠短期学习和记忆功能[7]。人参的有效成分人参皂苷具有中枢拟胆碱活性和拟儿茶酚胺活性，能增加Ach的合成和释放，并能显著提高动物脑干、纹状体、海马等部位5-羟色胺含量[8]。中药益智复方益智灵口服液可显著提高痴呆模型小鼠大脑皮层及海马Ach含量及Ach活性，抑制脑组织脂质过氧化，提高学习记忆能力[9]。党参总碱有改善东莨菪碱所致学习记忆障碍和促进ChAT生成Ach的作用[10]。

1.2乙酰胆碱酯酶抑制药

近来研究发现，在AD病人脑内，乙酰胆碱酯酶(AChE)常与淀粉样蛋白共同分布，并能促进其聚集，通过实验证明AChE与淀粉样蛋白形成复合物，导致酶生化和药理的改变并增加淀粉样蛋白的毒性[11]，由此提示AChE抑制剂在AD病程中除提高乙酰胆碱(Ach)水平外，还可能有多重作用机理。石杉碱甲(HuperzineA，HA)是从中草药石杉属植物千层塔中得到的生物碱类化合物，是一种强效、可逆性和高选择性的第2代AChE抑制剂。细胞实验表明：HA能减少β淀粉样蛋白和过氧化氢引起的神经细胞死亡。临床试验表明：HA能明显改善AD病人的记忆、认知以及日常生活能力，而临床和动物试验均未发现有严重毒副作用，尤其是未发现肝脏毒性[12]。HA是我国开发并成功上市用于临床治疗AD的药物。传统治疗AD方中应用较多的有熟地黄、山茱萸、川芎、天麻、银杏、首乌、枸杞等中药，其不同程度抑制AChE活性已有实验报道[13,14]。金虹将“益智灵”方中单味药进行体外AChE抑制实验，结果表明其中益智仁、丹参和石菖蒲具有较强的抑酶活性[9]。马怡等[15]发现归脾汤能降低脑内AChE活性，使脑内Ach的水解速度减慢，从而改善学习记忆功能。宫斌等[16]报道补肾中药通过降低老年小鼠脑内AChE活性，延缓脑组织衰老，提高老年小鼠学习记忆功能。人参皂苷对大鼠大脑皮质中AChE有显著的抑制作用，提高Ach浓度而发挥对学习和记忆的改善作用[17]。研究表明[18]，自中药蛇床的果实中提取的蛇床素(cnidicin)能抑制脑内AChE活性及延缓细胞老化，能显著改善小鼠的获得记忆，促进学习记忆。

2抗β-淀粉样蛋白(Aβ)的药物

近年来有关AD病理生理学说正在形成共识：β淀粉样蛋白(Aβ)肽的生成和蓄积是AD发病机理的中心环节[19]。抗β-淀粉样蛋白(Aβ)产生和清除体内异常积聚的Aβ已成为AD治疗的新方向。

钱亦华等[20]研究中药续断对AD模型大鼠顶叶皮质内淀粉样蛋白沉积的影响，结果提示续断对Aβ沉积的形成具有一定的抑制和清除作用，同时其具有抗细胞过氧化作用。EGB中的银杏苦内酯B可阻碍Aβ在海马沉积，降低Aβ的神经毒性，增加神经递质含量，改善脑细胞功能、促进脑功能恢复[21]。丹酚酸B是丹参的主要成分之一，对淀粉样β蛋白(1-40)纤维形成有明显抑制作用，能明显减轻淀粉样β蛋白对PC12细胞(一种常用的神经细胞株)毒性作用[22]。大黄素是一种具有雌激素样结构与功能的中药单体，大黄素单体具有保护培养的神经元抗Aβ毒性蛋白作用，减少Aβ1-40诱发的细胞凋亡作用[23]。知母的主要有效成分是知母皂苷元（ZMS），能有效地减少单侧基底核内联合注射β-淀粉样肽25-35片段和兴奋性氨基酸建立大鼠拟痴呆模型的Aβ斑块沉积，同时ZMS能明显改善模型动物的学习记忆功能，并提高模型动物脑内ChAT活性[24]。

3抗氧化、清除自由基药

自由基及其引发的脂质过氧化作用参与神经元的损害，氧自由基不仅引起神经元和胶质细胞生物膜及亚细胞结构和功能的破坏，而且引起血管内皮细胞膜的过氧化，导致血管通透性的改变。清除自由基，降低体内过氧化脂质的药物无疑对延缓衰老和预防痴呆有重要的治疗作用。

补阳还五汤可直接抑制脑组织过氧化物的生成，发挥有效的脑保护效应。金匮肾气丸对AD也有一定的作用，用化学扩增法测定小鼠血液及脑组织匀浆中的超氧化物歧化酶（SOD)含量，给药组小鼠血液及脑组织中SOD活性显著提高，且小鼠脑、肾上腺等组织中丙二醛（MDA）含量亦显著降低，提示该方可抑制体内过氧化物生成，提高SOD水平，抑制自由基损伤反应[25]。具有促进学习记忆的益脑方能显著提高脑、心、肝组织及血中SOD活性，降低过氧化脂(LPO)含量，可消除自由基损害，延缓机体衰老和保护脑神经细胞。一些单味中药也有较好的清除自由基损害、延缓机体衰老和保护脑神经细胞作用。川芎嗪具有显著的提高SOD活性和降低细胞中MDA含量的作用。丹参酮、茶多酚、五味子素等均有较强的抗氧化和清除自由基的作用。

4改善微循环药

脑部多发性小梗死是老年性痴呆的主要原因之一，因此改善微循环、抑制血小板聚集、防止血栓形成，成为抗老年痴呆药物的研究方向之一。活血化瘀中药可解除脑血管痉挛，扩张脑血管，增加脑灌注，改善缺血区血氧供应，抑制血小板聚集，防止血栓形成，这是该类药物发挥作用的基本机制。丹参酮和丹参素是丹参的主要成分，其具有扩张血管，抑制血小板释放反应、降低血粘度、减轻动脉粥样硬化、降低血脂，增加冠状动脉血流量，改善微循环、促进纤维蛋白原降解和降低血液粘度等作用，丹参酮能抑制一氧化氮合酶（NOS）的表达，增加脑血流量，保护神经元[26]。有报道称丹参注射液对多发性小梗死引起的老年痴呆具有治疗潜力。黄连解毒汤是日本汉方中治疗痴呆的常用方药，其能增加脑血流量，特别是增加海马区的血流量，并能抑制血小板聚集，从而改善学习记忆。天麻不但可以降低脑血管阻力，增加脑血流量，改善脑循环，还可改善学习记忆，提高学习速度。日本千丈雅德曾报道用单味天麻治疗老年痴呆20例取得明显效果[25]。川芎嗪和阿魏酸是川芎的主要成分，其易通过血脑屏障，改善脑血液循环，体外实验证实有抗血小板聚集，抗血栓形成作用。

5神经保护药

神经生长因子(NGF)是最早发现的细胞生长调节因子，其作用是促进神经生长发育，维持其正常的功能。研究表明，AD与缺乏NGF的营养支持有关，NGF能有效防止动物基底前脑损伤所致胆碱能神经元变性、死亡，并可改善老年动物的学习记忆功能。

传统延缓衰老的中药如淫羊藿、首乌、益智仁、锁阳、白术、女贞子、菟丝子、黄芪和茯苓对神经生长因子(NGF)受体有明显的增强作用，提示它们可能通过激活NGF受体而达到抗痴益智作用[27]。加味温胆汤和大蒜提取液在改善学习记忆的同时，对内源性NGF的分泌具有较好调控作用。此外，一些中药如远志、黄精等本身并不含有NGF等成分，但可以促进细胞内NGF的合成，起到抗痴益智作用。EGB通过减弱Aβ的神经毒性，抑制NO产生和蛋白激酶活性，对NO诱导的海马神经元损伤有防护作用，从而抑制神经细胞凋亡[28]，从而达到保护神经细胞的目的。人参的主要成分人参皂苷，其用于AD的主要机制是：神经营养作用，增强脑能量代谢；减少NO产生，抗自由基损伤，保护神经元[29]；增加突触体对递质的摄取，对AchE具有明显抑制作用；提高免疫功能，镇静安神，调节中枢神经系统，改善脑的智能，增强学习记忆，延长寿命[30]。

小结

AD是一种多基因，多机制引起的疾病，远不是一种胆碱能神经元改所致。无论是复方、单味药还是提取的活性部位，中草药都体现出具有多靶点、多系统和多方面的协调作用。

但中草药抑制AchE的活性成分构效关系还有待进一步的研究，众多中药治疗AD作用的物质基础还有待于阐明。从传统方药中弄清活性成分或部位是创新药物的关键，也是我国新药研发独具的特色和优势。由此途径，才可能从浩瀚的中草药宝库中找到高效、安全的先导化合物，进一步开发出高水平的抗AD新药。

参考文献

[1]张立田.石菖蒲对中枢神经系统作用研究[J].中国现代医药杂志论,2007,3.

[2]HebertLE,ScherrPA,BieniasJL，eta1．AlzheimerdiseaseintheUSpopulation：prevalenceestimatesusingthe2000Census[J].ArchNeurol,2003,60:1119．

[3]金虹.试论从中草药活性成分开发新型治疗阿尔茨海默病的酶抑制剂.时珍国医国药,2006,17（1）：19.

[4]CoyleJT，PriceDL，DelongMR．Alzheimerdisease：adisorderofcorticalcholinergicinnervation[J]．Science,1983,219:1184.

[5]姜文华.红景天素抗老化和抗痴呆效应的实验研究[J].白求恩医科大学学报，2001,2(2):127-129.

[6]邹莉波,刘干中.葛根醇提物及总黄酮对动物学习记忆功能的影响[J].中药药理与床,1990,6(6):18.

[7]Heinen-KammererT，MotzkatK，DanielD，eta1．ThesituationofpatientswithementiamayberectifiedbyGinkgobiloba．Resultsofahealthservicesresearchstudyconcerningtheabilityofpatientswithdementia，qualityoflifeofthenursingfamilymembersandtotaltreatmentcosts．MMWFortschrMed,2005,147(l3):l27-133.

[8]朱建民.人参皂苷促智作用研究进展[J].江西中医学院学报,1995(增刊)：46-47.

[9]王昌俊.益智灵益智健脑作用研究[J].中成药,1993,15(6):28.

[10]Jay’PR，LorenGL．FocusonDonepezilAreversibleacetylcholinesteraseinhibitorforthetreatmentofAlzheirner’sdisease[J]．MedicalProgressSEA，2003,25(1):42．

[11]IqbalK．Alzheimer’sdisease：Biology．DiagmosisandTherapeutics[M]．NewYork：JohnWiley＆sonsLtd，1997.

[12]XiaoXQ,WangR,HanYF,eta1．ProtectiveeffectsofhuperzineAon

betaamyloid(25-35)inducedoxidativeinjuryinratpheochromocytomacells[J]Neuroscilett，2000，286(3)：155．

[13]黄天俊,金虹．薄层一乙酰胆碱酯酶法在药物分析和研究中的应用[J]．中国药学杂志,1993，28(6)：373．

[14]黄天俊．应用层析一酶抑制技术确定若干结构类型的中药活性成分[J]．华西药学杂志,1988，3(1)：19．

[15]马怡,徐秋萍.中药抗老年期痴呆的实验药理研究[J].中国实验方剂学杂志,1997,3(1):3435.

[16]宫斌,莫启忠,马骏,等.补肾中药延缓老年小鼠脑功能衰老的机理研究[J].中国老年学杂志,l996,6(6):l7O-l72.

[17]陈新梅,朱家壁.人参皂苷Rgl脂质体对东莨菪碱诱导大鼠学习记忆障碍的改善及其作用机制[J].中国临床药理学与治疗学,2005,8（8）：898.

[18]崔金涛,刘悦平.中医药治疗老年痴呆病近况[J].湖北中医杂志,2001，23(9)：51．

[19]Hardyj，SelkaeDJ．TheamyloidhypothesisofAlzheimer’sdisease：progressand

problemsontheroadtotherapeutics[J]．Science2002，297:353.

[20]钱亦华,胡海涛,杨杰,等.川续断对Alzheimer病模型大鼠顶叶皮质内淀粉样蛋白沉积的作用[J].中国老年学杂志,2002，22(1)：44.

[21]BateC，SalmonaM，WilliamsA．GinkgolideBinhibitstheneurotoxicityofprionsoramyloid-betal-42．JNeuroinflammation，2O04,l(1):4．

[22]唐民科,张均田.丹酚酸B体外抑制淀粉样β蛋白的纤维形成及其细胞毒作用[J].中国药理学报,2001,22(4):380-384．

[23]段光琳,董梅,吴建梁,李琳.大黄素对β-AP毒性作用的神经元的保护作用[J].中华医学研究杂志,2002,2(1):1-3．

[24]陈勤,夏宗勤,胡雅儿.知母皂苷元对拟痴呆大鼠β淀粉样肽沉积及胆碱能系统功能的影响[J].中国药理学报,2002,18(4):390-393.

[25]杨戈,林水淼.中医药治疗Alzheimer病的机制进展.现代中西医结合杂志,2006，1（20）：2871.

[26]LamBY,LoAC,SunX.eta1.Neuroprotectiveeffectsoftanshinonesintransientfocalcerebralischemiainmice[J].SucherNJ．Phytomedicine，2003，10(4)：286-91.

[27]江黎明,李志明,韩宝铭.神经生长因子受体活性中草药及其成分的筛选．中草药,1994，25(2)：79.

[28]CheungF，SiowYL，ChenWZ，eta1．InhibitoryefectofGinkgobilobaextracton

theexpressionofinduciblenitricoxidesynthaseinendothelialcells．BiochemPharmacol，l999,58(10):1665-1673.

[29]GongYS，ZhangJT．Effectof17-beta-estradiolandginsenosideRglonreactive

microgliainducedbybeta-amyloidpeptides[J].JAsianNatProdRes，1999，1(3).

[30]赵晓民,谢湘林,等.人参茎叶皂甙和胆碱合用对喹啉酸损毁基底核大鼠学习记忆的影响[J].中国药理学和毒理学杂志,2000，14(6)：417-420.