分子功能影像技术在肿瘤研究中的应用

分子功能影像技术在肿瘤研究中的应用

胡钦勇姚颐唐甜龚虹云

胡钦勇姚颐唐甜龚虹云（武汉大学人民医院肿瘤中心湖北武汉430060）

【中图分类号】R735.7【文献标识码】B【文章编号】1008-6455（2010）10-0297-02

放射性核素示踪技术的广泛应用和分子生物学等多学科的迅猛发展,直接促进了包括单光子发射计算机断层(singlephotonemissioncomputedtomography,SPECT)、正电子发射断层(positronemissiontomography,PET)、磁共振波谱（magneticresonancespectroscopy,MRS）和光学成像（opticalimaging）等在内的功能影像技术在基础与临床研究中的应用，并取得了令人瞩目的成就。

分子功能影像技术主要研究途径是通过观察靶器官或组织代谢、乏氧状态、受体变化、细胞凋亡及基因表达等，探寻机体变化规律，为疾病的诊断、治疗及预后提供分子水平的特征信息。随着研究的不断深入，分子功能影像不仅用于分子影像学诊断,而且已发展为一种新的分子靶向治疗手段[1]，例如，以131I标记间位碘代苄胍，其通过与神经内分泌肿瘤的肾上腺素能受体特异结合使受体显像，并同时以该受体介导131I靶向治疗。与此同时，单克隆抗体、基因介导的核素治疗已进入临床研究,具良好的应用前景[2]。目前，与临床联系最为紧密的分子功能影像学主要以放射性核素示踪技术为基础，且以恶性肿瘤为主要研究对象。本文就当前分子功能影像技术在恶性肿瘤中的研究作一综述。

1肿瘤代谢显像

肿瘤代谢显像是分子功能影像学研究最为成熟的技术之一,已广泛应用于基础研究、临床诊断等,目前研究最广泛的代谢显像剂主要有葡萄糖、核酸、氨基酸等。

1.1肿瘤葡萄糖代谢显像：18F标记的氟代脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)为葡萄糖的类似物，通过细胞膜上葡萄糖转运蛋白的作用进入细胞，经己醣激酶(hexokinase)磷酸化成为6-磷酸-FDG，由于6-磷酸-FDG不能糖酵解进一步代谢，故以6-磷酸-18F-FDG的形式聚集于胞内。当18F衰变时发射出两个湮灭光子，经PET的探测捕获和计算机重建辅助成像，于三维断层图像界面显示18FFDG浓集部位。由于恶性肿瘤细胞局部缺氧及自身生物学行为特性等使其糖代谢速率异常增高，摄取18F-FDG增加，而正常组织与良性病变细胞内葡萄糖的转运、葡萄糖-6-磷酸酶表达水平及己糖激酶/葡萄糖-6-磷酸酶比值等均与之不同，导致良、恶性组织细胞摄取18F-FDG的时间-放射性活性曲线不同。因此可以通过18F-FDG的摄取速率、程度等来判别良恶性、早期发现和诊断恶性肿瘤。与传统的以解剖结构为判断基础的影像学技术(CT、MRI等)相比，18F-FDG肿瘤代谢显像因能提供肿瘤细胞代谢过程中独特的分子影像学信息而具有更大的优越性。

1.2肿瘤核酸代谢显像：目前研究较多的显像剂包括18F-胸腺嘧啶(FLT)、124I等标记的脱氧尿嘧啶、11C-甲基-11C-胸腺嘧啶等，研究表明应用核素示踪分子显像剂进行PET显像提示核酸代谢物在小细胞肺癌、脑瘤、淋巴瘤和软组织肉瘤等有异常增高摄取,反映了肿瘤细胞的增殖状态,Pio等[3]对14例乳腺癌行FLT-PET显像，结果表明乳腺癌恶性病灶在注药后约10分钟对FLT的摄取达峰值，并可以作为预测对化疗的反应。Yap等[4]分别对实性肺部结节和非小细胞肺癌的FLT-PET显像对比研究中发现，FLT与细胞增殖相关,在非小细胞肺癌有较高的特异性。研究表明18F-FLT能较为理想反映肿瘤细胞增殖状态,而且与FDG比较其在肿瘤组织中的表达特异性更高，但也提示应用时要注意假阳性的发生。而对食管癌等的研究中也发现FLT在肿瘤细胞早期增殖的检测等方面也有类似现象。随着研究的深入，FLT显像在精确放疗中作为确定生物靶区的参考将具有重要意义。

1.3肿瘤氨基酸代谢显像：迄今，研究较多的肿瘤氨基酸类显像剂有蛋氨酸(MET)、酪氨酸(TYR)等，其中，用于PET显像最多的是11C-MET,它能反映肿瘤体内氨基酸的转运与代谢以及蛋白质的合成。Murayama[5]等通过对小鼠鳞癌的放射治疗后动态观察11C-MET的摄取发现，在照射后3天小鼠对其摄取明显下降。Tsukada[6]等对小鼠的研究发现，在静脉注药后，肿瘤组织对11C-MET的摄取升高到261%，肿瘤组织和血液浓度之比为130%。Phan[7]等对复发或转移的分化甲状腺癌的研究表明，11C-METPET是可行的，且其中有3例患者11C-METPET检测出而FDGPET未能显像，证实其应用价值。

1.4肿瘤细胞磷脂代谢显像：11C-胆碱(11C-choline,11C-CH)、18F-氟胆碱(18F-F-choline,18F-FCH)能反映肿瘤细胞磷脂代谢,主要经胆道系统排泄,血液清除迅速，由于经泌尿系排泄极少，故能较好显像泌尿系肿瘤,已尝试用于前列腺癌诊断。Steiner[8]等对前列腺癌复发患者的三期临床研究发现，18F-FCH摄取在前列腺癌病灶中明显升高，而在良性病变中摄取降低，提示对那些局部复发病灶混杂有血或尿等的影响因素时的判断会有帮助。Kwee[9]等对PSA阳性患者将18F-FCH应用于引导前列腺的活检证实可行，在肿瘤病灶中的18F-FCH摄取升高明显。另有研究也证实在肿瘤组织中18F-FCH摄取增加。

2肿瘤乏氧显像

肿瘤在生长过程中普遍存在乏氧现象，准确测定活体肿瘤的乏氧状态对临床治疗尤其是放射治疗意义重大。如能在放疗过程中动态准确评定肿瘤乏氧区域与乏氧状态,就可以采取针对性很强的治疗手段,如增加乏氧区照射剂量、调整治疗分割方式、适时应用乏氧增敏剂等解决乏氧抵抗、提高放疗疗效。

2.1硝基咪唑类(MISO)乏氧显像：18F-MISO是首先用于临床研究的硝基咪唑类化合物,能较好地评估肿瘤乏氧情况。常见的MISO显像剂还包括18F2ETNMI等化合物及其衍生物。MISO具有还原性硝基,体内能与乏氧细胞特异性结合,从而反映肿瘤乏氧状态。Rajendran等[10]对19例软组织肉瘤患者中行18F-MISOPET显像,结果表明,76%的肿瘤组织存在乏氧。TochonDanguy等[11]通过对C6胶质瘤动物模型的研究发现,肿瘤与正常脑组织对18F-MISO吸收的比值为1.9，18F-MISO在肿瘤中的吸收明显高于正常脑组织。Rasey等[12]在对37例肿瘤患者行18F-MISO显像，结果36例显示存乏氧区域。18F-MISO能较好反映肿瘤乏氧,但其显像时间间隔长等缺点一定程度上限制了其使用。探索18F-MISO新型制剂的研究实属必要。Lehtio等[13]利用18FETNMI（一种18F-MISO的改进产物）检测头颈部肿瘤患者乏氧状态,明显优于18F-MISO。Riedl等[14]对裸大鼠的肝移植瘤的研究发现18F-MISO在瘤体内摄取，并优于(124)I-IAZG的检测效果。

2.2非硝基咪唑类乏氧显像：非硝基咪唑类物质包括Cu标记的BTS(二硫半卡巴胂)衍生物和酮肟(AO)类化合物等。前者主要应用的有6-Cu-PTSM和6-Cu-ATSM等，具较高细胞摄取量和清除速率,后者以99mTc-HL91为代表,它是一种放射性金属核素标记的非硝基咪唑类乏氧显像剂,经动物实验及初步临床研究证实,99mTc-HL91显像质量优于硝基咪唑类化合物，且无明显细胞毒性,具良好应用前景。Yang等[15]对急性心肌梗塞的患者通过99mTc-HL91的检测发现在梗死缺氧区其摄取增加，但仅据此检测还不充分，如联合检测(201)Tl则会达到较好的效果。Li等[16]对32例肺癌患者进行HL91SPECT检测，并对放疗中的氧合情况与治疗结果进行观察后发现，HL91SPECT显像能检测到肺癌患者放疗时病灶的氧合状态的变化，提示在放疗前行HL91SPECT可能有助于预测患者对放疗的反应和患者的预后分析。

3肿瘤受体显像

针对存在于肿瘤上的特定受体，将放射性核素标记到能与之特异性结合的配体上，以PET等检测手段使肿瘤得以显像，称为肿瘤受体显像。该显像技术具特异性较高、标记配体到达靶点快、血液清除较迅速及穿透能力强且几乎无人体免疫反应发生等特点，并能在较短时间内获得肿瘤与正常组织良好对比度图像。分子靶向治疗是未来肿瘤学发展的方向，肿瘤受体显像对恶性肿瘤的诊治、预后判断具有潜在的巨大的推动作用,比如表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR），它在人类多种实体瘤中过度表达，通过自分泌、旁分泌途径等在肿瘤细胞生长、分化、凋亡、血管形成与侵袭转移等过程中发挥重要作用，目前有关EGFR的靶向治疗已成为人们关注的热点。有关EGFR显像的研究也已开展。4-3-溴苯氨基-6,7双甲氧奎唑林（AG1517,4-(3-bromoanilino)-6,7-dimethoxyquinazoline,PD153035）对EGFR酪氨酸激酶有高度的选择性和较强的结合力，人们对以核素标记的PD153035作为肿瘤显像剂进行了研究[17]。应用PET评价11C-PD153035在裸大鼠体内的分布，结果显示11C-PD153035可能成为肿瘤EGFRPET显像的有效示踪剂[18]。通过合成11C-PD153035进行EGFRPET分子显像的基础与临床系列研究,结果发现肿瘤对11C-PD153035摄取与EGFR表达的水平密切相关,并且11C-PD153035在肿瘤内的浓度保持相当的稳定性。提示11C-PD153035EGFR肿瘤PET显像可能对肿瘤预后、疗效评判等发挥重要指导作用。与此同时，目前也有其他如神经内分泌肿瘤(neuroendocrinetumour,NETs)受体、血管活性肠肽(vasoactiveintestinalpeptide,VIP)受体、生长抑素受体(somato-statinreceptor,SSTR)和类固醇激素受体(steroidhormonereceptor,SHR)等用于肿瘤分子显像等的研究深入开展。

近年，随着分子生物学、影像学、计算机科学及放射生物学等多学科的快速发展，功能影像学作为一门新兴交叉学科也获得了长足进步。而功能影像学研究的深入开展与应用,已经对肿瘤学产生了深刻的影响，尤其对放射肿瘤学的发展起到极大推动作用。

尽管功能影像学的研究与应用仍处于初级阶段，尚不能达到理想状态，如：针对每位患者通过功能影像学等方法准确检测荷瘤生物学特性、临床特征等,最终从多维角度正确评估患者并为其确定最佳治疗策略，从而实现真正意义上的个性化治疗。但随着对诸如受体显像、细胞凋亡显像、报告基因显像等分子功能影像学研究的深入开展以及PET/CT、PET/MRI等能将功能代谢显像与解剖影像相结合的新型技术的开发与应用，分子功能影像技术在肿瘤领域的应用与研究将更加深入，而且随着技术的不断进步分子功能影像学愈加显示出其潜在的巨大价值，并终将对未来肿瘤诊疗带来深刻变化。

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