遗传性视网膜变性致病基因的研究进展

遗传性视网膜变性致病基因的研究进展

余方青

余方青，昆明理工大学五华区莲华校区650504，

[摘要]视网膜色素变性（retinitispigmentosa，RP）是一组引起视网膜退行性病变的致盲眼科疾病，具有表型异质及高度遗传特点。研究RP致病基因对明确该病发病机制，制定防治措施具有重要的现实意义。近年来，RP研究有了新的突破，笔者就常染色体视网膜色素变性显性遗传RP（adRP）与常染色体视网膜色素变形隐性遗传RP（arRP）的相关基因展开研究综述，归纳常见致病基因的作用及导致基因突变发病的可能机制。

关键词：视网膜色素变形；致病基因；遗传性；研究进展

视网膜色素变性（RP）是眼科较为常见的致盲性眼病，临床多表现为视力下降、夜盲、进行性视野缩小等。目前，该病发病率为1:3500~1:5000，尚未研究出有效防治措施。按照RP遗传方式的差异，可分为常染色体隐性遗传RP（aiRP）、常染色体显性遗传RP（adRP）、X性连锁遗传RP（X-LinedRP）、线粒体遗传、双基因遗传等。当其遗传方式无法确定时，则分为散发型RP（poradicRP,SRP)，大部分SRP表现为arRP，目前，已经发现的RP致病基因已达67个之多，其中已知的adRP基因中占全部adRP发病率的56%，aiRP基因约占32.7%【1】，现本文针对adRP、aiRP相关致病基因展开如下综述。

1常染色体显性遗传（autosomaldominantRP,adRP)

1.1视网膜变性慢蛋白基因（retinaldegenerationslow,RDS)该基因定位于6p21.2,外显子数量3个，内含子数量2个，对346个由氨基酸构成的盘膜边缘蛋白进行编码，使之与视杆细胞外节盘膜蛋白1（retinaloutersegmentmembraneprotein1,ROM1)相互作用，以维护外节盘膜结构的稳定性。Farjo等【2】在研究中了解到此类跨膜蛋白需在含谷氨酸蛋白的辅助下，把盘膜锚固于环核苷酸的门控通道位置，如果RDS基因在某因素作用下发生缺失，其不良影响会直接作用于视杆细胞外节盘膜，并降低感光细胞的存活率；对视锥细胞而言，RDS基因缺失，并不妨碍其活性盘膜的生成，仅产生结构缺失问题，在一定程度上降低光转录效应。临床研究显示，RDS基因突变可诱发的视网膜变性类型十分多样，目前，研究已经发现的与adRP、adMD相关的RDS基因突变数量已超过70个，其中导致adRP的突变位点约占5%。研究发现，RDS基因突变所造成的adRP存在地区性差异，以北欧、美国等较为多见，亚洲国家较少发现。

1.2视紫红质基因（RHO）从时间角度而言是最先被识别的基因类型，研究显示由RHO基因突变致病约占全部adRP基因的25%。基因定位于3q21-24,外显子数量5个，RHO视蛋白由视黄醛与编码结合生成。现今，临床研究中已发现的基因突变数量超100个，其中，单个碱基转换点突变率最高，其突变范围约在20个碱基对以内。在亚洲地区，已有文献报道RHO基因突变大部分云基于羟基末端，Pro347Leu突变位点为世界性多发的位点类型。另外，有学者新发现了RHO基因的2个新位点，分别为：①179F，此位点能直接作用于RHO蛋白，影响其蛋白功能的发挥；②1003delG,此类位点突变会致使突变蛋白丢失保守度较高的QVAPA区。

1.3氧调节蛋白基因1氧调节蛋白1（ORP1）或（RP1），定位于8q11-13,外显子不低于4个。病理研究证实，RP1受感光器连接纤毛影响，编码一类特异性微管相关蛋白（MAPs)，此类蛋白受控于视网膜内氧的调节作用，是构成光感受细胞外界盘的必要结构，能够有效调控感光器的稳定性机轴丝长度。大部分RP1基因突变集中在663~777密码子之间，多因插入缺失或无异议突变形成截短蛋白，此类蛋白在显性负相作用影响下致病。在西方，RP1突变现象较为常见，约占全部RP的7%，其中较为多见的突变为错义突变R677X。在我国境内，RP1突变比较少见，也有学者对190例正常中年人和101例无血缘关系的RP患者展开了筛查研究，仅发现1例患者出现R677X突变【3】。

1.4RP11（PRPF31）是继RHO基因之后较为常见的诱发adRP的致病基因。PRPF31基因定位在染色体19q13.4。之后有报道显示PRPF31出现了新的突变位点，分别为VS8+1G>C、VS5-1G>A)。Liu等【4】也随之在PRPF31发现了VS1+1G>T这一突变位点，此类突变可促使mRNA的表达水平在无症状与有症状患者中下降25%、57%。PRPF31基因与酿酒酵母mRNA前体剪接因子相类似，编码一个相对分子质量是61000的蛋白子，PRPF31可与二聚体U4相互结合，再U5、U6的作用下，与U4形成连接桥梁。

2常染色体隐性遗传（autosomalrecessiveRP,arRP)

2.1RPE65基因RPE65基因突变比率最高，约占11%。该基因定位于1p31,DNA长21926bp,外显子数量14个，编码氨基酸蛋白质数量533个，其蛋白性质为视网膜色素上皮特异蛋白，表达于视网膜色素上皮面【5】，其作用为促进视紫红质再生、维生素A代谢的作用。

2.2ABCR基因该基因亦称为ABCA4，约占adRP的5%。该基因定位于1p21-p13,DNA长128369bp,外显子数量50个，编码氨基酸蛋白质2272个，具有加速进出感光器细胞分子运输的作用。ABCA4基因突变除引起adRP之外，还能诱发锥杆细胞营养不良、黄斑变性等遗传疾病。

2.3环鸟苷酸磷酸二酯酶(PDE)约占adRP的4%，PDE基因由PDE6D、PDE6G、PDE6B、PDE6A编码，定位于染色体1.2～q34,外显子数量22个，编码氨基酸蛋白质数量860个。PDE基因普遍存在于视杆细胞的光传导通路内，研究显示【6】，PDE6B、PDE6A基因突变可导致PDE酶丧失或活性降低，造成感光器外节浓度持续上升，最终造成光感受器细胞凋亡。

3结论

随着生物信息技术发展的不断推进，人们对RP的认识程度有了明显提升，现阶段已确定多类基因突变位点，但其发病机制尚未明确，如何有效预防RP发生仍是眼科需要解决的主要问题。目前，人类基因组计划研究的深入更加速推进了对人类遗传性疾病研究进度，使得部分遗传性疾病的治疗成为可能。对RP致病基因进行研究有利于帮助医学人员更好地分析RP分子的病理学特点，制定相对完善的RP诊疗计划，以帮助患者消除疾病困扰。

参考文献：

[1]邢东军,黄秀峰,金子兵.视网膜色素变性的基因诊断技术历史与进展[J].分子诊断与治疗杂志,2014,01:1-10.

[2]FarjoR,SkaggsJS,NagelBA,etal.Retentionoffunctionwithoutnormaldiscmorphogenesisoccursinconebutnotrodphotoreceptors[J].JCellBiol,2006,173(1)∶59-68

[3]周朋义,彭广华.视网膜色素变性治疗的研究进展[J].眼科新进展,2012,05:493-496.

[4]LiuJY,DaiX,ShengJ,etal.Identificationandfunctionalcharacterization

ofanovelsplicingmutationinRPgenePRPF31[J].BiochemBiophysResCommun,2008,367(2)∶420-426

[5]董晓,佘华宁.视网膜色素变性疾病治疗进展及研究现状[J].国际眼科杂志,2011,04:633-636.

[6]睢瑞芳,邹绚.遗传性视网膜疾病的基因诊断[J].眼科,2014,06:361-364.