褪黑素在冠心病方面的相关研究

褪黑素在冠心病方面的相关研究

于永志1,2王东(通讯作者)

于永志1,2王东(通讯作者)1

(1滨州医学院256600；2淄博市临淄区人民医院心内科255400)

【中图分类号】R541.4【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）13-0255-02

近年来中国已逐步进入老龄社会，心血管疾病发病率逐年增加，已成为严重影响我国人民健康的疾病。褪黑素(Melatoni，MT)作为松果体分泌的激素之一，在人类主要由松果体腺分泌，其他器官如视网膜、胃肠道及脑内的一些核团也可合成。它具有维持昼夜节律、促进睡眠、抗氧化、抗肿瘤和调节免疫等作用。多项资料显示MT同时具有明显的抗动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)的作用，而动脉粥样硬化与冠心病密切相关，现综述如下。

1褪黑素的概述

1.1褪黑素的合成与分泌：MT的生物合成主要在松果体细胞内进行[1]，正常情况下，松果体在黑暗的条件下才会产生褪黑素，一般是在每晚20点左右开始，随后含量逐渐上升，23点后迅速升高，凌晨2-3点达到高峰(因此又被称为黑暗激素)，然后逐渐下降，睡眠逐渐变浅。人在儿童期的夜间褪黑素分泌量最高，青春期时分泌量略有下降，以后褪黑素随着年龄的增大而逐渐下降，特别是35岁以后，体内分泌的褪黑素明显下降，到老年时褪黑素分泌的昼夜节律逐渐趋于平缓甚至消失。

1.2MT的生理作用

1.2.1抗氧化和抗衰老作用

MT的抗氧化机制包括以下几方面：①直接与自由基结合，阻止自由基氧化的连锁反应；②减少自由基的生成；③具有协同作用，可增加其他抗氧化剂如维生素E和超氧化物歧化酶等的抗氧化性；④级联效应，MT的代谢产物为N1-乙酰-N2-甲酰-5-甲氧犬脲酰胺(AFMK)和Nl-乙酰-5-甲氧犬脲酰胺(ANK)，而AFMK与ANK也具有清除自由基的功能。

抗衰老的主要机制是：①清除自由基，抗氧化，保护细胞膜、细胞质、细胞核的完整性。②抑制神经细胞内超载，清除体内过多的自由基，减少突触体谷氨酸释放及其毒性。③降低与衰老有关的脂质过氧化物丙二醛和提高抗衰老物质谷胱甘肽的数量。④抑制环磷酰胺、H2O2等药物或毒物诱导的染色体损害或染色体畸变的作用。

1.2.2调节免疫系统和内分泌系统作用

MT与免疫调节有着密切的联系，可通过多种途径来调节免疫功能。对于先天性免疫和获得性免疫，MT对其都有促进作用，MT的免疫调节作用还能是通过内源性阿片肽系统来实施。

1.2.3抗肿瘤作用

肿瘤患者或肿瘤模型动物中内源性MT水平和节律性通常表现异常。多数肿瘤患者体内MT浓度降低，其原因可能与MT的分泌减少、利用增加有关。可能由于机体出现肿瘤后，体内自由基增多，MT作为自由基清除剂来吞噬自由基，导致机体MT浓度下降。

1.2.4脏器缺血再灌注的保护作用

缺血组织恢复血供后，可发生再灌注损伤。自由基大量生成，同时机体的自由基防御系统如超氧化物歧化酶(SOD)等抗氧化酶功能受损，不能有效清除自由基。褪黑素(MT)是目前已知的最有效的自由基清除剂和抗氧化剂，并具有一定的抗炎作用，可透过血脑屏障和几乎所有的生物膜发挥作用。

2冠心病的概述

冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronaryatheroscleroticheartdisease，CHD)是冠状动脉粥样硬化所致，其病因尚不完全清楚，流行病学研究显示，与动脉粥样硬化有关的重要危险因子为血脂蛋白异常、高血压、高血糖、吸烟、肥胖、血同型半胱氨酸增高、体力活动少、高龄、男性等。动脉粥样硬化(AS)是一种慢性血管疾病，炎症和氧化应激是其主要致病因素。

3MT对冠心病及其相关危险因素的影响：

3.1MT与高血压

原发性高血压患者长期予以MT睡前服用可显著降低患者夜间血压，减少清晨心血管意外的发生率。MT降压的机制：①通过自主神经系统发挥降压作用，包括抑制交感神经和兴奋迷走神经[2]；②可直接通过下丘脑-垂体-肾上腺轴调节醛固酮和肾素等的分泌，降低血中儿茶酚胺的水平，来降低血压，维持正常的血容量和渗透压；③自由基可刺激小动脉，引起其收缩，使外周血压升高，MT可清除自由基而降低血压[3]；④左室和脉管系统中存在MT受体，以MT2为主，MT可直接作用于MT2，使血管平滑肌磷酸肌醇生成受到抑制，降低血管对去甲肾上腺素的反应性，从而达到降压；⑤MT具有钙离子通道阻滞作用[4]；⑥通过抗炎作用而降压，而Nava等[5]研究发现MT可通过减少肾脏炎症细胞浸润而发挥降压作用。

3.2MT与高脂血症

MT具有降脂作用。Sewerynek[6]发现MT能抑制胆固醇的合成，降低LDL的聚集及增加其降解，从而降低CHD的危险性。

3.3MT对血管内皮功能的影响

内皮细胞损伤为AS发生的始动环节。因此保护内皮细胞功能对防治AS具有重要意义。内皮功能损伤与机体或局部组织抗氧化能力降低和自由基产生增多有关。多项试验表明MT可减少或直接淬灭机体产生的自由基，抑制LDL的氧化，因此对内皮细胞具有保护作用。

3.4MT对血小板功能的影响

血管平滑肌增殖的因子中约有2/3由血小板产生，所以血小板在AS发生发展过程中起重要作用，MT可能从以下途径发挥对血小板的作用：①MT可通过抑制COX-2途径而防止血小板的聚集。Mayo等[7]研究发现，MT及其代谢产物AFMK、AMK可以减少前列腺素E2的生成；②MT的代谢产物AFMK的化学结构类似于阿司匹林，故也可以抑制血小板的聚集；③研究发现血小板上有MT的受体，MT可以通过受体途径发挥对血小板的抑制作用。

3.5MT对AS相关细胞因子的调节作用

大量的科学研究表明强调免疫细胞(单核和淋巴细胞等)和炎症细胞因子在AS发病中的起着重要的作用[8]。最新研究表明，免疫细胞的活性和功能受中央神经内分泌控制，松果体腺分泌的MT具有昼夜节律性，在对免疫系统的神经内分泌调节中发挥重要的作用。由于MT可能影响细胞因子分泌的昼夜节律性，而炎性因子的增加可促进急性冠脉综合症的发生。

4结语

褪黑素是松果体释放的激素，是具有多种生物功能的内分泌激素，多项研究表明冠心病患者体内的内源性MT生成量减少。通过对MT更深入的研究，人们将充分认识MT与冠心病的关系，必将为冠心病的预防和治疗提供必要的依据。也有研究表明，服用高剂量松果体素可能促进大脑血管收缩，增加中风的危险，所以对MT的应用也要根据具体情况，目前多数研究表明，冠心病病人体内的褪黑素水平降低，但对于冠心病患者冠状动脉的狭窄程度是否与体内的褪黑素水平具有相关性，目前缺少相关的试验证据，能否通过监测体内的褪黑素水平为冠心病的诊断及预防提供新的靶点，需要进一步的试验研究来证实，大剂量的褪黑素对人体可能有害，因此褪黑素的安全用量范围也需要相关的研究来证实。

参考文献

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[5]NavaM，QuirozY，VaziriNeta1.Melatoninreducesrenalintemfificalinflammationandimproveshypertensioninspontaneouslyhypertensiverats.AmJPhysiol—RenalPhysiol，2003；284(3)：F447～454.

[6]SewerynekK.Melat0ninandthecardi0vascularsystem.Neuroend0crin0lktt，2002.23：79.83.

[7]MayoJC，SainzRM，TanDXeta1.Anti-inflammatoryactionsofmelatoninanditsmetabolitesNl-acetyl-N2-formyl-5-methoxykynuramine(AFMK)andNl-acetyl-5-methoxykynuramine(AMK)inmacrophages.JNeuroimmunol，2005；8；165(1-2):139-149.

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