口服胺碘酮致肝功能不全1例及文献分析

口服胺碘酮致肝功能不全1例及文献分析

何娅余巍

何娅余巍（四川省江油九○三医院621700）

【摘要】目的报道１例静脉滴注胺碘酮致肝肾功能不全患者。方法2012年１月收治１例扩张性心肌病患者，治疗过程中使用胺碘酮注射液，导致严重的肝肾功能不全。系统查阅中国期刊全文数据库及外文数据库Ｐubmed、Ｅmbase建库至2011年８月关于胺碘酮致肝肾功能不全的相关文献，进行静脉胺碘酮致肝肾功能不全的可能性评估，探索胺碘酮静脉滴注致肝功能不全的的作用机制。结果根据查阅文献结果分析，此患者静脉注射胺碘酮致肝功不全的可能性高，Ｎaranjo概率评分分别为７分。结论提出临床医师和临床药师应进行胺碘酮静脉的药学监护，高度的重视胺碘酮相关的不良反应，从而及时识别和防治胺碘酮所致肝肾功能不全，减少其不良预后。

【关键词】胺碘酮肝功能不全

胺碘酮是含碘苯唑呋喃衍生物，最早是作为抗心绞痛药物应用于临床，在其应用的过程中发现抗心律失常作用，现被认为是最有效的广谱抗心律失常药物［１］。国内外相继出台了一系列的胺碘酮临床合理使用相关指南［２,３］。但胺碘酮自身固有的药理药动学特性及其心脏及心脏外的毒副作用使其在临床上的选用仍存在一定的限制。胺碘酮严重的心脏毒副作用为引发严重的心律失常作用，其常见严重的心脏外毒副作用还有甲状腺功能不全、角膜微沉淀、肺纤维化等［１］。静脉使用胺碘酮常见的不良反应有静脉炎、低血压、心动过缓等，而导致严重的肝肾功能不全的情况比较罕见。本文报道１例2012年１月17日急诊入院的口服胺碘酮致肝功能不全，并结合文献分析讨论如下。

１病例介绍

患者男，47岁。因心累、气紧，加重１0余天急诊入院。患者于１月前无明显诱因开始出现气紧，伴心累，无胸闷、胸痛、头晕、恶心、呕吐、发热、咳嗽及咳痰等不适，未诊治。１0天前个月前感心累、气紧明显加重，伴夜间阵发性呼吸困难，伴乏力、头昏、恶心、纳差，无发热、咳嗽咳痰、黑矇、胸闷、胸痛、尿少等。于2012年1月17日急诊入院。收入我院心内科。患者一般情况可，年前，患者因“胃出血”在当地医院口服药物治疗；2011年10月，患者因“小指末端囊肿”在我院骨外科手术治疗。患者有吸烟史20余年，每日1包，有饮酒史20余年，每日近2两。入院体格检查：T:36.3℃，BP：120/80mmhg,P:70次/分；志清，步入病房，查体合作。胸廓对称无畸形，双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音清，双肺未闻及湿啰音及哮鸣音，未闻及胸膜摩擦音。心前区无异常隆起，心界叩诊不大，心率70次/分，心律不整齐，闻及早搏3次/分，心音中等强度，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音及心包摩擦音。腹平软，无压痛，反跳痛及肌紧张，肝脾未扪及，肝肾区无叩痛。双下肢无水肿。肛门及外生殖器未查。脊柱呈生理弯曲，无压痛及叩击痛。四肢关节活动自如，双下肢无水肿。神经系统查体，生理反射存在，病理反射未引出。辅助检查：24小时动态心电图结果示：平均心率：70次/分，最大心率：116次/分，室性早搏648个，短阵室速，无停搏、房扑、房颤。原因待查：㈠心律失常（频发室早，短阵室速）原因待查：1.冠状动脉粥样硬化性心脏病无症状型心肌缺血;2.酒精性心肌病;3.特发性心律失常。㈡高脂血症。入院后给予环磷腺苷40mg，1次/d，营养心肌，血栓通250mg，1次/d改善心脑血供，美托洛尔片12.5mg，2次/d控制室早，完善心脏彩超，胸片、腹部B超，甲功，心肌酶谱，肝肾功，电解质等检查。入院时丙氨酸转氨酶为24U/L,天冬氨酸转氨酶30U/L,总胆红素为16.2mol/L,直接胆红素4.5mol/L,间接胆红素35.3mol/L。25日复查血常规及生化提示肝肾功能不全；丙氨酸转氨酶已升至153U/L,天冬氨酸转氨酶96U/L,并进行性出现全身皮肤黄染,总胆红素49.6mol/L,直接胆红素16.2mol/L,间接胆红素15.3mol/L,与入院时相比均明显增高。立即停用胺碘酮,并给予保肝对症治疗。但患者未出现出血并发症,无肾功能障碍。3天后患者自觉症状好转，肝酶明显下降，每日小便量约２000ｍＬ，血压维持在110／7０ｍｍＨｇ左右，无心累、气紧、胸痛、胸闷等不适，一般情况可，好转出院。出院诊断为：①冠状动脉粥样硬化性心脏病，无症状心机缺血，心功能I级；②酒精性心肌病；③特发性心率失常。

２讨论

2.1静脉注射胺碘酮致肝肾功能不全可能性的评估胺碘酮不良反应较多，我们系统查阅了中国期刊全文数据库及外文数据库pubｍeｄ、Ｅmbase建库至2011年８月关于肝肾功能不全的相关文献。vassallo等［１］搜索了Ｍｅdline数据库1970年至2007年的关于胺碘酮的相关文献，纳入９２篇文献，其不良反应包括角膜微沉淀（90％），视神经病变／炎（1％～2％）,蓝灰色皮肤色斑（4％～9％），光过敏（25％～75％）,甲状腺功能减退（6％）、甲状腺机能亢进（0.9％～2.0％）,肺毒性（1％～17％），周围神经病变（每年０.３％）,肝毒性（酶学水平15％～30％;肝炎和肝硬化３％（每年０.６％）,肾脏损害的发生率较低。但是口服胺碘酮及静脉使用胺碘酮的不良反应是不尽相同的，有些在静脉使用胺碘酮时常见的不良反应在口服时少见，同时与个体也有关系。黄兴福等［４］对阜外医院在2003年10月2005年9月的静脉使用胺碘酮的全部住院病历进行回顾性分析，共纳入1214例患者，其分析结果显示，静脉使用胺碘酮后出现肝功能异常的发生率为１2.6％，男性比女性更容易发生肝功能异常。重度肝功能异常９例（0.71％），严重心动过缓７例（0.58％），低血压４例（0.33％），过敏反应１例（0.08％），未发现严重的肾功能受损的情况。而关于本例患者的静脉使用胺碘酮致肝肾功能不全，根据Ｎaranjo概率评分得分分别为７分［５］，见表1，表明本例患者胺碘酮致肝功能不全的可能性很高，同时也存在致肾功能不全的可能。

表1药品不良反应／事件可能性分析：Ｎaranjo概率评分

不良反应可能性分级：９分：高度可能的；５～８分：很可能的；１～４分：可能的；０分：可疑的

针对肝功能不全，考虑患者基本疾病是严重心衰，需排除心源性肝病、充血性／缺血性心功能不全及心肌梗死等也可能引起肝酶的变化，而刚入院时查的生化结果基本正常，可以排除心衰及心肌梗死引起的肝酶升高。复查肝炎标志物及输血前全套均正常，可排除基础肝病所致的肝酶升高。故该患者的肝酶改变可能为由口服使用胺碘酮引起的。

2.2胺碘酮导致患者肝功能受损的机制，胺碘酮及其代谢产物均可致肝细胞破坏，其代谢产物去乙基胺碘酮能明显抑制细胞色素Ｐ450同工酶CYP3A4、CYP2C8，从而影响胺碘酮的代谢，增加其在肝内的浓度［6］。另一方面胺碘酮的有毒代谢产物去乙基胺碘酮能够抑制肝细胞呼吸链，从而导致线粒体失活，引起肝毒性，而其又依赖于CYP3A4代谢而来。ＺAHNO等探讨了细胞色素CYP3A4在胺碘酮所致肝损害中的作用，结果显示高度活跃的CYP3A4也是胺碘酮致肝损害的高危因素，提示胺碘酮与CYP3A4诱导剂一起使用时可能损害肝功能。第二，有研究称心力衰竭、基础肝病及合并用药等增加了胺碘酮致肝损害的易感性。ＭATTAR等回顾性分析了409例使用胺碘酮的患者，亚组分析胺碘酮致肝毒性的可能高危因素（包括代谢综合征、大剂量使用他汀类药物、心力衰竭）的患者，结果显示，在平均超过３年的时间中，胺碘酮相关的肝损害发生率很少，同时无论患者伴或不伴有代谢综合征或心功能不全，其肝损害发生率没有差异。综上，胺碘酮致肝肾损害的机制不甚明确，但胺碘酮致严重的肝肾损害较罕见，也无特别有效的预测因素，故临床上主要也是关注于监测。

2.3口服使用胺碘酮时的药学监护

使用胺碘酮需要注意：一要严格掌握适应证；二要正确给药，因胺碘酮注射液给药后个体差异大，在面对危及生命的心律失常时，需要进行合适的剂量调整。胺碘酮短期应用安全性较好，Vassallo等［１］总结了详尽的胺碘酮用药监护方案及推荐调药方案，需注意的是使用胺碘酮前尽量做到基线的测量，即使用前明确患者的基础情况是非常必要的，尤其是针对有较多合并用药、合并疾病（如心衰、肝病等）的情况，需要一个基线判断标准，判断是否为胺碘酮所致的肝肾毒性，以避免不必要的停药。目前临床上用于监测静脉使用胺碘酮的肝肾毒性仍考虑选择肝酶及肌酐等为主要监测指标，建议在静脉使用胺碘酮后及时常规复查肝肾功能，尽量在胺碘酮临床毒性出现之前识别需要调整剂量的患者，若发生毒性必要时及时停药处理。

参考文献

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［3］中国生物医学工程学会心律分会，中华医学会心血管病学分会胺碘酮抗心律失常治疗应用指南工作组．胺碘酮抗心律失常治疗应用指南(2008)［J］．中国心脏起搏与心电生理杂志，2008，22(5)：377-385．

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［6］温伟，纪立伟，张新超．胺碘酮静脉滴注致急性肝损害15例临床分析［J］．药物不良反应杂志，2006，8(2)：105-109．