药物基因组学的应用进展

药物基因组学的应用进展

李绪春

李绪春(四川省绵阳市中心医院621000）

【中图分类号】R96【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2011）22-0166-03

【摘要】目的了解药物基因组学在医院药学中的应用进展。方法查阅近年来文献，对文献进行分类、整理和总结，综合分析药物基因组学的应用进展。结果基因组学在药学领域得到了广泛应用，在个体化用药、新药开发中独树一帜，并阐明了不良反应与基因变异的关系，对用药决策、药物开发及安全用药提供了新的科学依据。结论药物基因组学对临床合理用药和新药开发带来了根本性的变革。

【关键词】药物基因组学新药开发个体化给药临床药学

临床上我们经常会遇到这种现象，两个诊断相同的患者，给予同一药物治疗，血药浓度相近，但疗效却相差甚远。这无法用传统的药动学、药效学理论来解释。随着“个体对药物的反应在分子水平存在差异”这一概念的认识和深化，人们发现药物药效除受到致病原、疾病轻重程度、药物相互作用、年龄、肝肾功能、并发症、营养状况等因素影响之外，还与个体遗传差异有直接关系，并起着决定性的作用。在此基础上，“药物基因组学”逐步兴起并迅速发展。

1药物基因组学的含义

基因是有功能意义的一段脱氧核苷酸片段，记录和传递着生物体的遗传信息。基因组系指生物体内全部DNA的集成，或基因彼此间的巧妙组合。基因片段上任意一点发生变化（突变，缺失或插入）都可能引起其表达产物的改变，从而影响所编码的蛋白发生功能改变，当这种改变发生在药物的代谢酶、转运载体、药物受体或作用靶点，药物的作用就可能因之发生变化，编码这些代谢酶和靶点蛋白的基因就称做药物相关基因，药物基因组学正是基于这一原理诞生。是以提高药物疗效及安全性为目标，研究影响药物吸收、分布、代谢和排泄等个体差异的基因特性，以及基因变异所致的不同病人对药物的不同反应，并由此开发新的药物和用药方法的学科[1]。

2药物基因组学研究的方法和内容

2.1药物基因组学的研究方法是这样的:第一，构建全基因组基因多态性图谱；第二，发现各种疾病和各种药物反应表现型差异与基因多态性的统计关联；第三，根据基因多态性对人群或患者进行疾病易感性和药物反应分类，并开发这种诊断试剂盒；第四，在临床上，针对易感人群进行疾病防治，针对不同药物反应的患者进行个性化治疗。

2.2药物基因组学研究的内容：药物基因组学是人类在破译遗传密码后顺势出现的一门新兴学科。其研究对象是与药物在体内吸收、转运、代谢、作用等相关的基因。通过对这些基因与药物作用关系的研究，为临床药物治疗提供更加丰富的信息。它主要在基因水平研究药物代谢酶、药物转运体、药物受体的多态性和药物靶标的多态性等，来揭示药物治疗中药效和不良反应差异的遗传特征，鉴别基因序列中的差异，明确各种基因及其突变与药效及安全性之间的关系。

3药物基因组学与个体化药物治疗

每个病人对药物显著的差异性与许多因素有关，年龄、性别、健康状况、是否正在服用其他药物等都决定一种药品能否奏效及有何副作用，医生会在临床诊疗过程中通过监测血药浓度、调整用药方式来应对这些差异性，这是早期的个体化用药。随着人类基因组计划的完成和后基因组时代的到来，单纯从年龄、性别和健康状况、血药浓度等角度出发进行所谓的“个体化用药”已远远不够。遗传因素及基因变异是导致药物反应个体化差异的源头，真正意义上的个体化用药是利用先进的分子生物学技术对不同个体的药物相关基因进行解读，临床医生根据病人的基因型资料实施给药方案，提高药物疗效和降低药物毒副反应。这就是基因导向的个体化用药，它代表了药物基因组学与临床药物治疗的完美结合，具有划时代的意义。

人类基因组计划的完成，已经有相当的遗传密码信息可以为我们所利用，通过药物相关基因的筛选和探针设计，以及临床的大量验证，已经证实了药物相关基因检测的可行性。在患者治疗以前先进行药物基因检测，通过药物基因性状对药物疗效作出评价，使可能引起该个体药效不佳或严重不良反应的药物不会再进入处方，保障了药物疗效和安全。比如：治疗精神分裂症的药物氯氮平，1%的患者用药后会发生致死的粒细胞缺乏症，这极大地限制了该药的应用。如果能发现与粒细胞缺乏症对应的药物应答基因，在实际应用时，预先进行药物应答基因检测，避免那1%的患者使用该药，氯氮平的治疗地位将得到不可估量的改善。

目前，已有将药物基因组学知识应用于高血压、哮喘、高血脂、内分泌、肿瘤等药物治疗中的成功病例[2]。在不久的将来，当药品推向市场时若能同时配上一个鉴定基因的试剂盒，病人用药前就可以先进行基因变异分析，从而依据自身情况有效安全地选用药品。如乙醛脱氢酶2（ALDH2）基因，是硝酸甘油的有效代谢物“一氧化氮”形成的关键酶，当其发生突变，就会使硝酸甘油在体内的生物转化过程受阻，致“一氧化氮”减少，难以有效发挥作用。通过检测ALDH2的基因型，可预知含服硝酸甘油的风险；对于该基因有缺陷的患者，则不能完全把硝酸甘油片当作救命药品。美国人类基因组研究所所长Cullins预言道:药物基因组学将是下一代医学革命的一部分，用药个体化是其中的一项目标，医生们将常规给病人做基因检测，以确保开给病人的药品实际上对该病人是最恰当的。

4药物基因组学与不良反应

药物不良反应通常被分为两类：一类是药物的作用机制导致，如糖尿病药物可导致低血糖；细胞毒性抗肿瘤药物可致白细胞减少；口服抗凝药华法林可致出血；另外一类则不能由药物的作用机制来解释，如一些药物可以导致中毒性表皮坏死溶解和肝脏损害。在诸多导致药物不良反应的可能原因中，遗传变异的可能性较大。遗传变异可使个体对药物的反应过于敏感，从而产生严重不良反应。如N-乙酰转移酶催化氨基、巯基、羟基等乙酰化，是多类常见药物(肼屈嗪、异烟肼、硝西泮、磺胺吡啶等)代谢的重要途径，其基因变异体可导致乙酰化速率的显著差异，乙酰基转移酶缺陷的患者即慢乙酰化基因型容易发生肼屈嗪引起的狼疮、异烟肼引起的神经性病变、染料相关性膀胱癌和磺胺引起的过敏反应。因此通过检测遗传变异可判断患者是否应避免使用某种药物或调整药物的剂量，以减少或避免药源性损害。

目前所知与药物不良反应相关的遗传变异可以分为三类：药物代谢酶类、药物转运体和人白细胞抗原(HLAs)变异。前两类变异影响药物的药代动力学和药效动力学。药物在体内的清除率下降会使体内血药浓度增加达到毒性水平从而产生不良反应。Phillips等早在2001年就对1995～2000年发表的18个药物不良反应和1997年1月～2000年8月发表的22个药物不良反应与药物代谢酶等位基因变异间关系进行了系统评价[3]，结果发现，在美国临床应用最多、分属19个系统、55个类别的200个药物中，发生不良反应最多的有27个药物，其中16个(59％)所致不良反应与至少一种药酶的基因变异相关；此外，还分析鉴定出22种药酶、约250个等位基因参与了上述药物不良反应。许多药物不良反应都与HLAs有关，HLA-B1502等位基因与使用卡马西平出现严重的皮肤不良反应相关，如中毒性表皮坏死溶解、Stevens—Johnson综合征。HLA分子导致皮肤出现药物不良反应的机制仍不清楚，可能是某种HLA分子和某种药物或药物的代谢产物会激发细胞免疫反应。

目前能筛选的基因位点数量有限，出现特定类型的药物不良反应的患者数量也有限。理论上，结合人类基因组的知识和高通量的技术，通过一个实验就可以筛选出成百上千的遗传变异。许多研究者认为，对整个基因组进行测序以全面寻找易导致药物不良反应的遗传变异非常有必要，这些多态性标记将可用于预测药物不良反应，将有利于进行药物治疗。药物基因监测可在患者治疗以前先对药物作出评价，使可能引起人体不良反应的药物不会再进入处方。如：一般患者服用奎宁大于0.6g会出现头痛、耳鸣、恶心、视力和听力减退等反应，但敏感者服用奎宁小于0.3g即出现上述症状，进行相关药物基因检测，便可知道自己是否属于敏感者，而避免出现药物不良反应。尽管许多不良药物反应都被认为是不可避免的，但是最近的进展表明。以遗传信息为基础的个体化治疗，可以避免这些反应，根据个体遗传构造选择药物治疗能明显降低临床不良药物反应[4]。

5药物基因组学与新药开发

药物基因组学及人类基因组学的研究发现了大量新基因，提供了大量新药靶。通过基因分型以及借助药物筛选芯片，获得新药靶。据估计，通过基因分型可以鉴定出5000～10000个新的潜在药靶。而目前药靶的数量大约为450个，仅包括4大类：G蛋白耦联受体、离子通道、细胞核激素受体和酶。那么新药靶的大量发现，无疑会对医学和治疗产生重大影响。比如现在已经证明了咪唑啉受体对阿片依赖的调节作用，即提示咪唑啉受体可能是抗阿片精神依赖和复发的新靶标[5]。

基因芯片的开发和应用加速了与疾病有关基因或信号传递路径的鉴定，为筛选药物作用靶基因奠定了基础，也为临床试验前化合物筛选、优化及不同化学成分对靶细胞基因表达的影响等提供了直接和有效的工具。比如肿瘤的发生发展是多基因、多阶段的复杂过程，目前肿瘤的研究仅局限于某一个或几个基因和它们之间简单的调控关系，由于试验技术的限制，无法全面认识肿瘤发生发展过程中各基因复杂的相互调控关系。而基因芯片技术可同时检测少则几十，多则几万个基因的差异表达状态，并分析它们之间的相互作用关系，为全面了解肿瘤发生、发展提供了一件实验利器。

可重新估价过去未通过的新药。对原来一些证明“无效”或“毒副反应大”的药物，药物基因组学研究可以根据基因型选择有效的治疗群体，避免不良反应的发生。

可提高新药研制的成功率，缩短临床试验时间，减少费用。一个新药从发现到进入市场大部分的费用和时间要消耗在临床试验的高失败率上。以基因的多态性与药物效应的多样性为平台进行药物的临床前药理试验和临床试验，可根据基因特征有针对性地选择试验人群，缩短临床试验时间，减少试验经费。

制药企业应用PGx理论，使开发新药有了具体而又明确的方向，不仅可大大加快开发新药的速度，而且还可节约大量资金，如过去开发一个新药平均需时15年，耗资8亿8千万美金，但从2001年起，应用基因组学技术后，仅需时2年，耗资3亿美金即可。

6药物基因组学的应用展望

目前真正运用于临床的基于药物基因组学的靶向性药物还比较少，主要为抗肿瘤药物。例如:1997年1月，利妥昔单抗(抗CD20单克隆抗体)获准用于治疗复发性或顽固性低度或滤泡性非霍奇金淋巴瘤。1998年9月，曲妥珠单抗(抗HER2单克隆抗体)获准用于治疗转移性乳腺癌；2001年10月，甲磺酸伊马替尼(酪氨酸激酶抑制剂)获准用于治疗慢性粒细胞性白血病(CML)；2003年5月，吉非替尼(抗表皮生长因子单克隆抗体)获准用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)；2004年2月，西妥昔单抗(抗表皮生长因子单克隆抗体)获准用于治疗转移性结直肠癌。上述药物治疗的靶向性作用非常明显，吉非替尼只对约10%的晚期NSCLC患者疗效显著，而对其余患者却无效[6]；曲妥珠单抗也只对肿瘤有HER2超表达的转移性乳腺癌患者有效等。相信随着药物基因组学研究的深人，越来越多的药物和技术将应用于临床，参与疾病的治疗，给患者带来更大的福音。

同时，各国科学家和相关企业显然都看到了将药物基因组学应用于临床药学的巨大价值，各大制药公司和新型生物芯片公司纷纷投入大量资金进行相关产品的开发和应用，如罗氏公司利用Affymetrix公司平台开发的P450代谢酶基因分型芯片，就是第一个得到美国FDA批准的相关产品。国内研究单位也开发了一些用于临床的新产品，如高血压合理用药指导芯片等芯片，以及北京东方亚美基因科技研究院研发的“药物基因组学检测系统”软件等。

尽管药物基因组学还面临许多问题和挑战，比如:在用药前必须掌握所有与用药有关的基因多态性，目前还是一项艰苦的工作；患者对药物反应的机制非常复杂，有待完全阐明；某些复杂的疾病，包括癌症、糖尿病、心血管疾病及精神疾病，它们的发病的分子基础还没有完全阐明[7]；目前所用基因分型方法的灵敏度与特异性还有待于进一步提高，检测的成本也需要进一步降低。但可以肯定，将基因组学的成果应用于药学领域，将对临床合理用药和新药开发带来根本性的变革。

参考文献

[1]吴清发，纪佳，董伟.药物基因组学研究进展[J].生物技术，2002,12(2):39-40.

[2]杨立学,项明,朱正纲.伊立替康药物基因组学研究进展[J].外科理论与实践.2008,13(4):392-394.

[3]孙忠实.药物基因组学，实现个体化给药的核心支柱[J].中国处方药,2008．7(11):60—61.

[4]KathrynA，DavidL,EyalOren，eta1．药物基因组学降低不良药物反应的潜在作用[J]．美国医学会杂志中文版，2002．21(5)：252—259.

[5]李锦,苏瑞斌,秦伯益．抗阿片依赖药物靶标研究的新进展[J]．中国药理通讯，2005，22(4)：58—60.

[6]陈捷.药物基因组学的研究进展概述[J].医学临床研究,2007,24(9):1607-1609.

[7]蔡卫民.药物基因组学与个体化用药[J].中国药学杂志,2007,42(24):1841-1844.