肾素-血管紧张素系统阻断剂在抗高血压治疗中的应用

肾素-血管紧张素系统阻断剂在抗高血压治疗中的应用

王林1黄体钢2

王林1黄体钢2(1天津市胸科医院300051；2天津医科大学第二医院300051)

【中图分类号】R544.1【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）10-0438-02

过去20多年来，肾素-血管紧张素-醛固酮（RAA）系统被认为在高血压、心血管疾病和心肾疾病的发病中占有重要的地位。而RAA轴已变为药理学干预的重要的靶点，其中累积得最多的药物治疗经验当首推血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）。1981年问世的ACEI类药物卡托普利（Captopril）以其抑制转换酶，致使血管紧张素I（AngI）不能转变为血管紧张素II（AngII）从而达到降压目的而受到人们的瞩目。这类药物被确认具有降压以外的靶器官保护作用，尤其是具有延缓进行性心、肾血管性疾病的病程，从而使其临床应用适应证从高血压扩展到充血性心力衰竭、心肌梗塞后和糖尿病性肾病等领域[1，2]。本文仅对目前最常用的肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断剂在高血压治疗中的应用进行阐述，而对于醛固酮及阻滞其受体的药物则归于利尿剂中叙述。

1降压作用的机制和部位

RAS介导和参与体内一些重要病理生理过程，在许多组织、器官均具有活性。经典RAS中的肾素在肾脏球旁复合体颗粒细胞内生成并被释放入血，促使肝脏生成的血管紧张素原形成AngI，而肺泡壁上的血管紧张素转换酶（ACE）可使肺循环中无活性的AngI水解生成AngII。AngII一方面可刺激血管收缩，另一方面作用于肾上腺皮质球状带使醛固酮合成增加，后者可使肾脏远曲小管和集合管钠重吸收增加导致血钠潴留，上述两方面的作用引起血压升高。能够抑制RAS的药物有四种重要作用途径：第一，应用肾上腺能受体阻断剂抑制肾素的释放；第二，通过特异的肾素抑制剂直接抑制肾素活性，该途径目前正处于研究阶段；第三，通过抑制ACE阻断AngI向AngII的转化，开发出了目前应用广泛的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）；第四，应用竞争性受体阻断剂来阻断血管紧张素II的活性，开发出了目前发展最为迅速的一类抗高血压药物-AngII受体1（AT1）阻断剂（ARB）。上述四个途径中的三个可被应用于临床[1]。除此之外，近年来人们还开发出了以奥帕曲拉（Omapatrilat）等为代表的血管肽酶抑制剂（VPI）同时具有ACE和中性肽酶（NEP）双重抑制剂的功能成为与RAS有关的新型阻断剂。

1.1ACEI的降压作用ACEI主要抑制循环或组织RAS，同时对缓激肽的代谢也有影响。对循环或组织RAS作用的结果抑制了缩血管系统，对缓激肽代谢影响的结果是生成扩血管作用的NO和前列环素，两种作用最终产生扩血管效果。卡托普利是最早被合成的ACEI，它作用于RAS经典途径，在很大程度上抑制了内源性AngII促进血管收缩和刺激醛固酮合成的作用。在长期应用ACEI时，尽管能保持较低的血压，但血浆AngII的浓度却可以恢复到用药前的水平，提示其抗高血压的作用可能包括其他机制，即ACE在促进AngI向AngII转化的同时还参与扩血管物质—缓激肽的降解。ACEI使血浆缓激肽水平升高从而发挥扩血管等有益的作用，但同时也带来此类药物的副作用。但无论其机制如何，ACEI主要通过降低外周阻抗来降压，而对心率、心输出量、体液量没有或较少有影响，由于此类药物可以维持内皮依赖性的血管舒张活性，使阻力动脉增厚的程度减轻[1]。ACEI不直接扩张静脉，但可以通过抑制醛固酮的作用，减轻水钠潴留减少前负荷同时扩张小动脉从而降低后负荷，在治疗合并左室收缩功能不全的高血压更有意义。ACEI对肾脏血流动力学有独特作用，是因为它能选择性地扩张出球小动脉，降低肾小球毛细血管内的压力而又不影响肾小球滤过率，这在理论上可以缓解各种肾小球疾病中肾小球硬化的发展，但这并不总是有益的，因为肾小球滤过率是由AngⅡ介导出球小动脉的收缩来维持的，当肾血流量受到肾动脉硬化、充血性心衰、低血容量和低血压等的影响而降低时，ACEI的这种作用有可能导致肾功能的急剧恶化。

1.2ARB的降压作用已知AngⅡ受体在人体内主要有两种:AT1和AT2受体,其中AT1受体介导了AngⅡ对心血管调控的大部分作用，AT2受体所介导的生物学作用多与AT1受体相拮抗。ARB选择性地阻断AngII与AT1受体的结合，从而拮抗所有已知的AngII通过AT1受体所发挥的作用并呈剂量依赖性方式降低外周阻抗，而对心率和心输出量无明显影响。这种竞争性抑制的结果虽使循环中AngII的水平升高，但由于同时抑制了包括经非ACE途径生成的AngII的活性，因此对RAS的阻断作用更加完全[1]。临床证据显示，这种机制所带来的益处远超过对血压的控制，使其具有心、脑、肾等保护作用。与ACEI不同，ARB不降低循环中AngII的水平，在阻断AT1受体的同时还可刺激AT2受体，抑制冠脉壁增厚和血管周围的纤维化，另外还可抑制单核细胞化学趋化蛋白-1（MCP-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（Il-6）、白介素-1β（IL-1β）的表达以及白细胞和巨噬细胞向损伤血管的浸润。而且ARB不使激肽的水平增加，后者既有可能为ACEI带来有益的作用，又可能为ACEI带来更多的副作用。在抗高血压疗效方面，二者比较没有明显差别，尽管也有血管性水肿的报道但ARB不会引起咳嗽。此外，氯沙坦还有促进尿酸排出的作用，氯沙坦母体结构具独特性，可抑制肾小管对尿酸的重吸收，因此，氯沙坦除具有降压作用外，被证实是目前唯一具有促尿酸排泄作用的ARB。此特点不依赖其拮抗AngⅡ的作用,其他ARB和ACEI无此作用[1]。

2药物的选择、用法和剂量

2.1常用口服ACEI和ARB在疗效和副作用方面大部分的ACEI都是相似的，无论是作为药物前体形式还是直接发挥作用、无论结构上是否包含巯基，在抗高血压方面没有差异。ACEI在高血压靶器官保护和降低死亡率方面与安慰剂相比具有显著益处，至少不逊于其它类型的抗高血压药物[1]。对于慢性肾病，即使肌酐比基线高出35%，除非发生高血钾，否则不必撤药。在降低卒中复发率上，主张联合应用ACEI和噻嗪类利尿剂。

2.2ACEI不仅抑制循环的RAS，而且也抑制组织的RAS。组织RAS在靶器官损害中起关键作用。ACEI与组织ACE的亲和力越高，对组织ACE的阻断越完全，对靶器官的保护作用更充分。因此，临床上选择ACEI时还应考虑其与组织亲和力。ACEI根据其化学基团的不同分为：羧基ACEI、巯基ACEI和氧膦基ACEI。化学结构的不同造成各种ACEI在生物利用度、血浆半衰期、清除途径、分布以及与组织ACE的亲和力的不同。目前大部分为羧基ACEI，其组织亲和力高于巯基和氧膦基ACEI。ACEI组织亲和力的顺序依次为喹那普利＝贝那普利>培多普利>赖诺普利>福新普利。

ARB中氯沙坦、坎地沙坦等为前体药物，其它几种ARB不需经生物转化就有药理学活性。此类药物口服吸收有很大差别，生物利用度为15～80％不等，厄贝沙坦生物利用度较高，其次为替米沙坦和坎地沙坦。厄贝沙坦和坎地沙坦进食后不影响血药浓度，其它ARB需空腹服药。替米沙坦半衰期为24h，是目前上市用于高血压治疗的ARB中最长的，并且具有较高的脂溶性，能快速穿透细胞膜，极易分布于组织中。

3副作用

ACEI的副作用可分为两种，一是这类药物共有的副作用，如低血压、咳嗽、高血钾、肾衰、血管性水肿、味觉减退等；另一种是与其化学结构中某些基团相关的副作用，如：中性粒细胞减少、皮疹等。与所有抗高血压药物一样，ACEI可引起低血压，在钠摄入减低和应用利尿剂等情况下，体内水钠潴留减少的同时肾素水平相应增加，此时应用ACEI导致低血压的发生率增加，因此建议在上述情况下使用ACEI应从小剂量开始。不少于10％的女性和5％的男性在使用ACEI时会出现咳嗽，这种咳嗽在ACEI停药后三周仍可存在。出现咳嗽的患者若仍需使用ACEI则应替换为ARB。肾功能不全、服用补钾或保钾药物的患者则有可能出现高血钾[1]。不同于利尿剂等其它抗高血压药物，ACEI对血脂和糖代谢无不利影响。在所有抗高血压药物中ACEI对男性性功能的影响最小。ARB的主要副作用包括：胎儿毒性、高血钾、低血压和肾损害等[1]。

4RAS阻断剂抗高血压作用的评价

抗高血压治疗的目的不仅是降低血压，而且要有利于靶器官的保护和危险因素的控制，而先前有关ACEI的临床试验多以血压降低程度为研究重点，因此在JNC6中仅列出几种可以用作抗高血压治疗的ACEI，而并没有将其列为抗高血压治疗的一线药物。到JNC7才首次推荐ACEI作为抗高血压治疗的一线药物，而且是唯一拥有全部六项强适应证（心衰、心肌梗死后、冠心病高危因素、糖尿病、慢性肾病、预防中风复发）的一线药物。ACEI显著降低心衰的总死亡率，对轻、中、重度心衰均有良好效果，且对心肌梗死后的高血压患者益处最大。HOPE、ANBP2等的结果还确定了ACEI在冠心病高危人群预防干预中的重要地位。

单独应用ARB一般可使50％的高血压患者舒张压达到<90mmHg水平。进一步分析已有的资料，按照各种ARB推荐的起始剂量进行比较，舒张压与收缩压同时达到<140/90mmHg水平的比例依次为：奥美沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、缬沙坦。可见，单独使用ARB仅可使一部分高血压患者达到治疗目标。最近的研究也表明，ARB（坎地沙坦）可以有效地防止处于高血压前期的患者向1期高血压发展。

对于无合并症的原发性高血压患者，单独应用ACEI可产生与其它抗高血压药物相同的疗效，但由于黑人和老年患者的肾素水平低，此时ACEI疗效欠佳。利尿剂可以增强ACEI的降压作用，其增加的程度超过利尿剂与其它抗高血压药物的联合，即使是剂量小到6.25mg的氢氯噻嗪都可以增强ACEI的降压疗效，因此推荐以噻嗪类利尿剂为基础的联合用药。该类利尿剂与ACEI及ARB有良好的协同作用，一方面利尿剂激活了RAS系统，而ACEI/ARB则抑制RAS系统；另一方面，ACEI的轻度保钾作用又减少了噻嗪类利尿剂可能的低钾副作用。而ARB加用氢氯噻嗪更可使舒张压与收缩压的“达标率”分别上升至80％和87％。

对于ACEI与ARB的联合应用至今仍存在较大争议，有学者认为两种RAS阻断剂联合可以使心肾保护效应最大化，能够完全阻断RAS并使这种效果维持超过24小时使疗效得到改善；但也有学者认为大部分试验使用小剂量或短效ACEI且测量的是血压的“谷值”，这就不能判定二者联合能否发挥叠加作用或是否存在交互作用，毕竟ARB的作用时间要长于ACEI；此外，动物实验证实二者联合可能更容易引起肾衰，因此对于人体安全性产生质疑。有学者通过荟萃分析显示，与单独应用相比二者联合可使血压进一步降低4/3mmHg左右，但这种弱的叠加效应是否由试验设计造成以及该幅度是否有临床意义尚有分歧意见值得进一步探讨。

参考文献

[1]KaplanNM.Systemichypertension:Therapy.InBraunwald’sHeartDisease,Atextbookofcardiovascularmedicine(Eds:ZipesDP,LibbyP,etal.)7thEdition,pp989-1012,ElsevierSaunders,2005.

[2]SicaDA,GehrTWBandFrishmanWH.TheRenin-AngiotensinAxis:Angiotensin-convertingenzymeiInhibitorsandAngiotensin-receptorBlockers.inCadiovascularPhamacotherapeuticsVolⅠ(Eds:FrishmanWH,SonnenblickEHandSicaDA)2ndedition.pp131-156,McGraw-Hill,NewYork,2003.