芳香烃受体与癌症治疗

芳香烃受体与癌症治疗

曾灿张涛

长沙医学院公共卫生学院湖南长沙410219

摘要：芳香烃受体是一种配体激活的转录因子，是介导芳香烃类环境污染物对人和动物毒性的主要受体蛋白，同时它参与细胞内多个关键信号途径的传导。近年研究表明其不但在环境污染物致癌中具重要作用，而且高表达于乳腺癌，胃癌，肺癌等多种癌组织细胞中。因此，有关其在癌症发生、发展中的潜在作用成了人们关注重点。本文将综述近年有关芳香烃受体与癌症治疗的最新文献，并探讨其作用及机制。

关键词：AhR；癌症

芳香烃受体（AhR）是人和动物对环境中的TCDDs（2，3，7，8-tetrachlorodibenzo-P-dioxins），PCDFs（polychlorinateddibenzofurans），PCBs（polychlorinatedbiphenyls），PCDDs（polychlorinateddibenzodioxins），PAHs（polycyclicaromatichydrocarbons）等芳香烃类污染物产生应答的重要受体蛋白，其中TCDDs与AhR的亲和性最强。除介导TCDDs等芳香烃类污染物对人体的毒害作用外，AhR还参与一些重要的生物学过程，如信号转导、细胞分化、细胞凋亡等。这些生物学过程与癌症的发生、发展等密切相关，有越来越多的资料显示AhR在环境污染物致癌中可能扮演重要角色。本文将探讨AhR在癌症发生、发展及转化迁移过程中最新文献，探讨其可能的治疗作用。

1AhR的结构与功能

AhR属于碱性螺旋-环-螺旋（basic-helix-loop-helix，HLH）超家族中PAS家族成员，由805个氨基酸组成，编码基因位于人染色体7p15，含11个外显子和10个内含子，有着与类固醇和甲状腺激素受体相似的性质[1]。AhR在人体细胞内存在着106kDa和104kDa两个不同的剪接形式[2]。AhR蛋白可分为以下几个功能域：bHLH区、PAS区、TAD区（transactivationdomain，TAD）。bHLH区又分为碱性域和HLH域，碱性域主要介导蛋白与DNA的作用，HLH域介导AhR与其他蛋白的二聚化，并决定二聚化蛋白的特异性。PAS域包含两个疏水的重复序列A和B，作为AhR与ARNT（arylhydrocarbonreceptornucleartranslocator，ARNT）二聚化的界面，也影响靶DNA的构象，而B序列也是AhR与其配体结合的部位。AhR的TAD则主要介导AhR对下游基因的转录激活。

未与配体结合的AhR主要存在于细胞质中，与2分子的HSP90（heatshockprotein90）、P23和亲免素样分子ARA-9/XAP2组成复合物。HSP90与AhR的起始折叠有关，并使AhR维持一种非活化的、可与配体结合的状态，还有稳定AhR构象、抑制AhR与ARNT二聚化的作用。XAP2与AhR细胞质中的定位、AhR的泛素化降解以及增强AhR的转录活性有关。AhR与配体结合成复合物后，转运到细胞核中，随之AhR与HSP90，P23，ARA-9/XAP2分离，并与ARNT结合成AhR-ARNT异源二聚体，识别并结合靶基因上游区的生物异源物质效应元件（xenobiotic-responsiveelement，XRE，也称DRE），与相关因子结合后，从而启动下游基因的转录，如I相代谢酶细胞色素P450家族（CYP1A1，CYP1B1和CYP1A2）和II相代谢酶谷光氨肽S转移酶等异源物质或药物的代谢酶系统，也是体内的主要解毒酶，同时这些酶也能代谢活化一些化合物成致癌物。

AhR主要表达于人和动物的肝、肾、肺、心等器官组织中。已有研究表明，在人和动物肿瘤组织中AhR的表达显著增高，被人们提出作相关肿瘤的生物标志物（biomarker）[3]。但是有关它为什么会在这些肿瘤组织表达显著增加，以及它在肿瘤发生发展过程中的作用及其机制等，尚没有完全研究清楚。

AhR能调节多个基因的表达，并参与细胞多个关键信号途径的传导，在调控细胞增殖、分化、凋亡方面起重要作用，而这些过程与肿瘤的发生、发展和转移等密切相关，暗示AhR可能在环境污染物致癌及癌症的发生、发展的各阶段中具有重要作用。

2AhR与癌症治疗

AhR与多种关键性的细胞周期调节和体内稳态的信号转导通路有关，所以AhR能作为癌症治疗的分子作用靶。如与CYP1A1进行结合，在环境致癌的解毒中发生作用。它能预防含癌症活性的饮食的混合物的代谢活化，癌症的进展还是预防作用基于前致癌剂的激活/解毒的平衡和自然饮食产物的肝外代谢34[4]。肺腺瘤细胞中增加的AhR表达能增加细胞内氧化应激和促进细胞生长，提示干扰AhR表达可能预防肺腺瘤早期发展35[5]。例如，甲氨蝶呤是常用的抗肿瘤药物，常用于乳腺癌的治疗，然而，在MCF7和MDA-MB-468乳腺癌细胞中，因为UDP-葡萄糖苷酸（基）转移酶1A6（UGT1A6）过表达，是由于甲氨蝶呤的细胞毒性引起的，在他莫昔芬或伊立替康联合甲氨蝶呤时，显示出低程度的细胞毒性36[6]，而AhR能诱导UGT1A6表达37[7]，所以在肿瘤治疗中应该考虑这一因素。TCDD和非毒性的AhR激动剂诱导细胞周期调节依赖激酶抑制剂p21表达，在AhR高水平表达的胰腺癌中引起细胞生长抑制，说明提高AhR表达可提供胰腺癌治疗的作用靶38[8]。

在动物模型中非甾体抗炎药（NSAID）显示抑制化学诱导的致癌作用，NSAID有可能作为化学预防剂抑制结肠和其他癌症，如S-双氯芬酸和S-舒林酸能作为化学预防剂有利的平衡致癌物激活和解毒作用机制39[9]。白藜芦醇有潜在的化学预防活性抑制小鼠的AhR诱导的致肝癌作用，其具体表现为抑制AhR配体TCDD引起的细胞色素P4501A1mRNA的增加，调节CYP1A1转录，这种活性可能是白藜芦醇化学预防活性重要的部分40[10]。

综上所述，AhR在癌症发生、发展及转移的过程中起着重要作用，但对癌症到底是促进作用还是抑制作用，到目前为止还是很具争议的，所以，AhR与癌症治疗进一步研究能给癌症治疗仍将继续下去带来曙光。

参考文献：

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