隔日一次他汀治疗的研究进展

隔日一次他汀治疗的研究进展

莫文宏

（广西柳州市工人医院545007）

摘要：中国血脂异常人群的知晓率、治疗率和控制率较低，预示中国近期动脉粥样硬化性心血管疾病发病率可能剧增。动脉粥样硬化是心脑血管疾病预防的重要环节。他汀调脂显著降低CVD事件。出于对肌病和/或及转氨酶升高的顾虑，部分有他汀治疗适应症的患者拒绝他汀调脂治疗，这将导致患者的依从性降低及心血管获益减少。如隔日一次他汀治疗可能成为低-中危高脂血症患者的安全、有效的治疗策略。

关键词：他汀；高脂血症

动脉粥样硬化性心血管疾病（CVD）呈慢性隐匿发展，是心脑血管死亡的主要原因，其与不良生活方式高度相关[1]。血脂异常是导致CVD的主要危险因素。大量临床试验支持他汀调脂治疗能够预防CVD，而中国目前心脑血管的预防与循证医学证据相差甚远，现状不容乐观[2-5]。

1中国血脂异常防治现状

根据流行病学资料显示[6]，CVD患者总体服药率令人担忧，服用他汀类药物的冠心病患者为2%，脑卒中的患者为0.8%，在诊断CVD之后的12年里，冠心病、脑卒中的他汀使用率显著降低。根据中国心血管病2006年度报告，18岁以上血脂异常患者达2亿。国成人胆固醇治疗状况及其严峻，人群知晓率11%，治疗率1%，控制率2.8%。2012年ACC会员报告2012年中国门诊患者血脂达标率现况调查，按照低危、中危、高危和极高危分层，门诊患者的达标率分别为38.1%，29.7%，19.9%和21.1%。

2他汀调脂降低心脑血管事件与不良反应

冠心病一级预防JUPITER研究中[7]，瑞苏伐他汀治疗健康人群将高敏C反应蛋白降低37%和LDL-C降低50%，心肌梗死风险减少54%，脑卒中风险减少48%，验证了动脉粥样硬化发病的脂质/炎症学说。多项研究已证实[8-12]，他汀类药物能减少不同危险分层患者心血管疾病死亡率和发病率。他汀治疗通常是安全的，很少出现严重不良反应。然而，相当一部分患者在服用此药时会出现不同程度的不耐受。他汀诱导的肌病是目前最常见的副作用，相对少见的副作用是血清中转氨酶水平升高，后者被认为是肝脏毒性的一种表现。尽管这些不良反应均能在停药后恢复，但多数有他汀治疗适应症的患者对其肌肉及他汀类毒性的顾虑，拒绝接受治疗，这将导致患者的依从性降低及心血管获益减少。因此，探寻对他汀不耐受患者的治疗方案具有重要临床意义。

3他汀相关性副作用的流行病学

对大多数患者而言，他汀类药物安全、有效。然而，临床上他汀不耐受并非少见。主要表现为肌肉症状（肌痛而无肌酸激酶的升高）和/或肝脏转氨酶的升高，这些占到他汀类药物不良反应的2/3左右。这些副作用的产生会减少患者的服药依从性，从而减少了心血管方面的获益[13-14]。对他汀不耐受的患者，首先需除外肌病或肝脏毒性的继发性原因（如体育活动、甲状腺功能减退、药物相互作用或其他相关的疾病等）。其次，需确定不良反应是否与他汀治疗相关，可通过停用或再次应用他汀来明确。如果是，减少他汀使用剂量、更换给药方式、换用其他种类的他汀或应用非他汀类药物是可选择的方案。其中被一些研究[15-16]证实有效的，是更换给药方式，即改为隔日一次他汀（主要是瑞苏伐他汀和阿托伐他汀）治疗。

4隔日一次他汀治疗方案

隔日一次他汀治疗的理论基础，是基于他汀有较长的半衰期，可以在较长时间内维持其降脂效果。例如，阿托伐他汀平均半衰竭为14小时，可产生正羟基和旁羟基两种活性代谢产物。这些代谢物贡献了其HMG-CoA还原酶活性的70%，半衰期长达20-30小时，而瑞苏伐他汀的半衰期达19小时[17-19]。因此，多数研究在这两类他汀中进行。Piamsumboun等纳入60例有高脂血症患者，予阿托伐他汀10mg隔日一次治疗8周，LDL-C从177±3mg/dL降至121±34mg/dL，降低了32%，但该研究未与每日一次治疗想比较。Matalka等比较了隔日一次与每日一次阿托伐他汀治疗在一级预防与二级预防中的疗效。18名患者接受隔日一次10mg阿托伐他汀治疗，17名患者接受每日一次10mg阿托伐他汀治疗。在治疗6周后，隔日治疗组患者LDL-C降低36%，而每日一次组患者降低LDL-C38%。12周时，两组LDL-C平均值分别下降35%和38%，两组无显著性差异。Jafari等将有或无缺血性心脏病患者随机分为3组，第1组接受10mg阿托伐他汀隔日治疗，第2组接受10mg阿托伐他汀每日治疗，第3组接受20mg隔日治疗，疗程6周。结果显示，在第3组患者中LDL-C降低最明显，但6周治疗后其血脂变化与基础值之间的变化三组之间无显著差异。AvishayElis等的荟萃分析结果显示，大部分隔日一次他汀治疗研究疗程在6-18周，仅一项研究（应用阿托伐他汀）是随机双盲安慰剂对照研究。这些研究患者例数通常仅数十人，主要是用于一级预防。所有的研究均报道有LDL-C的显著下降。未发现每日与隔日一次他汀治疗之间有显著性差异。隔日一次治疗方案的有效性同样体现在LDL-C治疗达标上。平均5.6mg阿托伐他汀治疗可使57.6%糖尿病患者LDL-C<100mg/d，而平均10mg瑞苏伐他汀治疗可使50%-70%糖尿病患者LDL-C达标。此外，无论是在LDL-C的降低还是CRP的水平降低方面，20mg阿托伐他汀每日治疗和隔日治疗上均能达标。即使在既往对他汀不耐受的患者中应用瑞苏伐他汀和阿托伐他汀隔日一次他汀治疗被认为耐受性良好，且隔日一次他汀治疗要比每日一次方案节约平均30–50%的费用。Reindl等的荟萃分析共纳入了17项研究，分析结果提示，隔日一次他汀治疗能降低医疗花费，并减少因治疗而产生的不良反应，同时增加治疗的依从性和对脂质谱的有益影响。进一步研究需要对确定是否这种治疗方案与每日一次他汀治疗一样可降低心血管事件的发生。临床医师必须提高其对他汀类药物肌肉及肝脏毒性的认识，并提高应对这些不良反应的能力[20]。尽管有研究显示，隔日一次他汀治疗安全、有效，为他汀不耐受患者提供了可选择的治疗方案，但其对心血管危险降低方面的益处尚需进一步的研究证实。

参考文献

[1]王玉，陈明.冠状动脉粥样硬化性心脏病患者颈总动脉中内膜厚度与冠状动脉病变的关系[J].岭南心血管病杂志，2014，20（5）：584-586.

[2]张铖.他汀类药物治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的研究进展[J].中国循证心血管医学杂志，2010，2（1）：46-48.

[3]董道然，曾玉杰.他汀类药物与冠状动脉粥样硬化性心脏病的一级预防及其作用机制[J].中国心血管病研究，2012，10（3）：221-223.

[4]余其振.他汀类药物调脂治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病39例[J].河北医学，2012，18（12）：1816-1818.

[5]许妙红.他汀类药物治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的护理体会[J].中国药业，2013，22（11）：82-83.

[6]胡大一，王家宏.我国血脂异常防治现状[J].中国实用内科杂志，2009，29（1）：2-4.

[7]王宁夫，舒鹏钦.动脉粥样硬化性心血管病一级预防的他汀时代，抗血小板药物还需要吗?[J].中华全科医师杂志，2015，14（11）：817-819.

[8]任洁，白娜，张亮清，等.冠状动脉粥样硬化性心脏病高危患者胆固醇合成吸收水平的相关性及其对他汀类药物的反应性[J].中国医药，2016，11（2）：150-154.

[9]於宏.他汀类药物在冠状动脉粥样硬化性心脏病调脂治疗中的作用及策略[J].社区医学杂志，2012，10（5）：14-16.

[10]杜海燕，方振威，林阳.他汀类药物防治动脉粥样硬化性心血管疾病相关指南解读及其临床应用现状分析[J].中国医院用药评价与分析，2015，15（2）：148-153.

[11]张燕丽，温凯，马小惠，等.他汀类药物对动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂和超敏C-反应蛋白的影响[J].实用临床医药杂志，2015，19（z1）：196-198.

[12]李新芳，侯晓清.阿托伐他汀与曲美他嗪合用治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病研究进展[J].武警医学，2010，21（9）：737-740.

[13]黄鑫华.他汀类药物对老年颈动脉粥样硬化斑块的影响和对急性心脑血管事件的干预作用[J].岭南心血管病杂志，2014，20（1）：55-58.

[14]王书琼.他汀类药物联合中药治疗心血管疾病的临床应用[J].医学信息旬刊，2011，24（6）：171-172.

[15]吴木富，李丽琼，陈林祥.每日与隔日服用阿托伐他汀降低血清低密度脂蛋白胆固醇与高敏C-反应蛋白浓度的疗效比较[J].岭南心血管病杂志，2012，18（3）：287-289.

[16]黄若文，任延平，吕卓人.老年高脂血症患者不同剂量他汀类药物调脂治疗的研究[J].陕西医学杂志，2007，36（6）：728-730.

[17]杨廷侠.阿托伐他汀的药理作用分析与控制血脂水平的临床疗效研究[J].中国实用医药，2013，8（6）：6-8.

[18]李雪松.瑞舒伐他汀与阿托伐他汀治疗早发冠心病急性心肌梗死的近期临床疗效比较[J].中国基层医药，2014，21（3）：420-422.

[19]赵文艺，胡中耀，任等.瑞舒伐他汀和阿托伐他汀在早发冠心病急性心肌梗死患者治疗中近期疗效[J].中国现代医生，2015，53（26）：102.

[20]唐钦春，梁如梅.分析他汀类药物不良反应的现状及控制措施[J].中国医药指南，2014，12（11）：222-223.