线粒体功能障碍在心力衰竭中的作用及研究进展

线粒体功能障碍在心力衰竭中的作用及研究进展

赵兰

浙江大学医学院附属邵逸夫医院全科310016

摘要：心力衰竭可引起心肌能量供应不足，心肌抑制，心输出量下降，严重时危及生命。在心力衰竭的病理生理机制中，线粒体功能障碍起着非常重要的作用。心力衰竭时，线粒体功能障碍可表现为，ATP产量减少，mtDNA受损，氧化应激，线粒体能量代谢异常等。该文探讨了心力衰竭时线粒体功能障碍的作用机制及相关研究进展。

关键词：心力衰竭；线粒体

心力衰竭是众多心脏疾病的结果，通常表现为心脏结构及功能的异常，包括心输出量下降，心脏负荷增加等。心脏负荷增加最初反应表现为心肌肥厚，并逐渐从心功能代偿，急性或慢性进展到失代偿，为了了解这一复杂的临床综合征并发现新的分子治疗靶点，线粒体功能障碍成为了研究的热点[1]。研究显示，在心衰复杂的病理生理过程中，线粒体功能障碍是直接加剧心衰的重要的因素之一。该文旨在探讨心衰时线粒体功能障碍的作用机制，及其治疗研究进展。

心力衰竭时，线粒体功能障碍的机制包括：

1.ATP动力学

线粒体是人体能量的重要来源，当线粒体通过氧化磷酸化生成腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）的过程出现异常时，可导致心脏功能受损。研究发现线粒体电子传递链上的呼吸超复合体，由复合体I/二聚体Ⅲ/Ⅳ可组成[2]，是线粒体氧化磷酸化的基础单位。心衰时线粒体复合体I/Ⅲ活性降低，并使得构成复合体Ⅳ的亚单位Ⅵa及Ⅳb错构，从而影响线粒体呼吸作用及活性[3]。线粒体DNA（mtDNA）是线粒体内环状双链的DNA分子，心衰时mtDNA表达复合物出现障碍，引起线粒体的生物损伤和不可逆的功能障碍，促进心衰的发展[4]。由此可见，线粒体呼吸链，质子泵，ATP合成酶任一环节的异常，都会导致线粒体ATP产量减少，并进一步导致心脏功能障碍，最终进展为心衰。

2.循环及微血管改变

关于心衰病理生理机制的研究中，人们认为最重要的是微血管的功能障碍[5]。其实质是冠脉血流分布不均匀。ElbersPW通过检测心衰患者的冠脉侧流暗视野成像显示了其微循环的损伤。而冠脉分布不均匀会导致外周氧利用障碍。有研究提出微循环功能障碍可能以一种内在的干扰因素影响细胞能量代谢，使得氧利用产生障碍，从而影响线粒体功能。这种干扰因素被称为细胞缺氧。在心衰时细胞缺氧的机制包括丙酮酸转化受损，克氏循环酶以及电子传递链酶受到抑制，非耦联ATP酶介导的跨线粒体内膜的质子电化学梯度功能的障碍等[6]。这些都使得线粒体功能受损，引起氧利用障碍，使ATP产量减少，从而进一步加重心衰。

3.线粒体呼吸功能

线粒体呼吸功能本质上是在线粒体中进行的一系列由酶系所催化的氧化还原反应。是细胞内提供生物能源的主要途径。电子经呼吸链传递的同时，可通过电子传递链复合物将质子从线粒体内膜内侧泵到内膜外侧，形成跨线粒体内膜的质子电化学梯度，当质子顺梯度回流时，驱动ATP合成酶[7]。mtDNA编码了电子传递链酶复合物的关键亚单位.研究者监测心肌线粒体mtDNA的稳态水平和电子传递链的关键酶的合成[8]，实验显示心衰时mtDNA和电子传递链关键蛋白的含量减少，同时mtDNA稳定性降低，可导致mtDNA的突变率增加，从而影响线粒体蛋白的合成及呼吸链相关复合体的活性，使ATP生成减少，最终导致线粒体功能异常和心衰的发展。

4.线粒体ROS与细胞凋亡

活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）包括超氧阴离子、过氧化氢和羟自由基等。在正常的细胞信号转导中，ROS与线粒体内抗氧化剂紧密联系，相互作用，形成一个氧化与抗氧化的平衡[9]。而线粒体ROS的过度产生，以及线粒体膜通透性转换孔的非选择性开放，是导致心衰的重要病理生理机制之一[10]。当心衰时，线粒体抗氧化防御机制受到破坏，线粒体呼吸链电子传递发生障碍，过量的电子从呼吸链中逃逸出来，并与O2作用产生超氧阴离子。超氧阴离子进一步转变为H2O2和ROS[11]。大量产生的ROS可损伤心肌兴奋收缩耦合，导致心律失常，并通过诱导心肌肥大、凋亡、坏死和纤维化导致心脏重塑[12]；除损伤mtDNA引起凋亡外，ROS本身还可使线粒体膜脂质过氧化、膜流动性降低、线粒体内外膜蛋白过氧化，蛋白质交链，造成MPTP开放，线粒体膜通透性升高，△Ψm下降，线粒体凋亡相关物质释放，引起细胞凋亡[13].

5.线粒体与心肌代谢

在心衰的发展过程中，持续的线粒体功能障碍是对机体有害的。然而，研究发现[14]，早期的线粒体功能抑制可有有其他作用。在进行缺血再灌注损伤实验后，心脏开始进入降低心脏代谢和心肌收缩力的状态。这种反应被称为冬眠，被认为是一种适应状态，是因一氧化氮（NO）或一些其他分子可逆地抑制了复合物IV的酶功能，使得ATP产物的减少[15]。人们通过心肌膜中复合物IV非竞争性抑制[16]，增加的糖原沉积，GLUT4受体的过度表达，等现象证实了心脏冬眠的观点。线粒体功能抑制是一种适应状态这种假设是有研究价值的，但是暂时还没有被证实。

6.线粒体功能障碍研究进展

最新的研究显示，在急性心力衰竭中，褪黑素能够使2，3-环核苷酸-3-磷酸二酯酶（CNPase）的水平增加，从而保护心肌细胞。同时褪黑素可部分阻止呼吸复合物III和V在亚单位水平上的诱导变化，并显著减少了复合物I和NDUFB8亚单位的表达，从而抑制了ROS的产生，进一步阻止了线粒体功能障碍及心衰的发生。同时研究发现长期摄入褪黑素，可改变心脏左室肌纤维的结构，并减少心肌细胞的肿胀[10]。另有动物试验研究发现，使用Mito-Q治疗心衰动物后，其右心室肥厚和肺充血发生率较对照组减少[17]。同时Mito-Q可改善内皮细胞对于NO的生物利用率，并且可减少靶器官的损伤[1]。

综上所述，线粒体功能障碍在在心衰的病理生理机制中有着非常重要的作用。线粒体作为人体能量的主要来源，其功能障碍可通过氧化应激，ATP产量减少，细胞凋亡等多方面机制，造成心脏功能损伤。因此，研究心衰时线粒体功能障碍的作用机制，对于防治心衰有积极意义。同时现在的最新研究，指向了线粒体功能障碍的分子靶向治疗，为后期心衰的治疗提供了新的思路。

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