溶媒结晶法制备阿莫西林钠工艺改进

溶媒结晶法制备阿莫西林钠工艺改进

王立新

哈药集团制药总厂150000

【摘要】目的：利用溶媒结晶法生产制备阿莫西林钠药品，改进原有制备工艺手段。方法：将阿莫新林三水溶液分别融入到三乙胺与乙醇中，分别与乙酸甲酯溶液混合，将药品的结晶体直接析出。将碳酸钠水溶液滴入到结晶液体中，控制滴入量，对产品的澄明度加以改善。设定制备条件如下：相对湿度为75%，温度为40℃，加速试验需要2个月的时间，最终测定产品的实际稳定性。结果；改进阿莫西林钠药的原有制备工艺之后，收率数值为91%，药品质量可以达到标准。结论：运用溶媒结晶法可以有效改进阿莫西林钠药品的制备效果，制备过程被简化，工业化生产需求可被满足。

【关键词】溶媒结晶法；阿莫西林钠；制备工艺；改进

阿莫西林钠属于抗生素类的药品，为白色结晶或者粉末状，并无明显臭味，味道偏苦，具有引湿性，在乙醇中为略溶状态，在水中具有良好的溶解性，在乙醚中完全不溶解。制备该种抗生素药品时，可从溶媒结晶法、喷干法或者冷冻法中做出选择。根据实际的药品制备经验，可知利用溶媒结晶法可以制备出稳定性更好以及含量更高的阿莫西林钠药物，现对当前的常见制备工艺进行改进，探索工业化生产条件下可使用的制备方法：

1材料与方法

1.1一般材料

无水乙醇为工业品，异辛酸钠为工业品，阿莫西林三水酸，三乙胺、乙酸甲酯均为化学纯试剂。质量检验方法参照中国药典，其中含量测定使用高效液相色谱仪，比旋度检测用自动旋光仪。

1.2方法

首先需要先制备阿莫西林钠溶液，实验过程中需使用500ml容量的三口烧瓶，将三乙胺与无水型乙醇加入到烧瓶中，加入量分别为62ml与270ml，充分均匀搅拌，降低温度，温度达到0℃之后，可将三水酸加入到溶液内部，使用量为100g，搅拌溶液，使其达到充分溶解的程度。使用滤膜滤除杂物，将处理之后的溶液转移到1000ml的新烧瓶中，继续加入三乙胺与无水乙醇的混合液，冲洗完毕后展开洗液过滤处理工作，将其统一放置与烧瓶中。

异辛酸钠溶液制备：向500ml三口烧瓶中加入300ml乙酸甲酯和69.5g异辛酸钠，搅拌至完全溶解。溶液经膜过滤除菌，滤液移入上述阿莫西林三水酸溶液中，并用100ml乙酸甲酯冲洗溶解，洗液过滤后一并加入到上述阿莫西林三水酸溶液中。

最后一个环节需完成结晶处理工作，降低结晶体的温度，温度降低数值为0到5℃，药品晶种加入量为0.3g，确定保温条件达到要求后，需进行搅拌，时间为30min，在这一过程中，大量的晶体物质将析出，将碳酸钠溶液滴入到晶体上，继续进行搅拌，搅拌时间为2h，完成抽滤处理工作后，使用乙酸甲酯滤饼，展开三次洗涤活动，将湿料放入到真空烘箱中，干燥处理后可获取84g阿莫西林钠药品。

2结果

产品质量检验：用本方法制备的阿莫西林钠为供试样品，按中国药典检验，各项质量指标检测结果见表1。结果显示，各项质量指标符合中国药典标准。

产品质量稳定性考察：以本方法制备的阿莫西林钠为供试样品，西林瓶装，丁基胶塞轧盖，在温度40℃，相对湿度75%条件下做加速试验，时间2个月，结果见表2。结果显示，产品质量符合中国药典标准。

3讨论

药厂在处理纯化药品的最后一个环节中可以使用媒结晶的方法，针对头孢类型的原料药，必须结合药品的特性来进行溶解度方面的测定试验。溶媒结晶法可被运用到大批量生产阿莫西林钠药品的活动中，可对多种溶媒展开选用，但是溶剂系统具有复杂的构成，回收溶媒的难度极高，需要消耗的生产成本也相对偏高，在处理过程中还需使用带有一定毒性的溶剂，这种制备方法无法保障药品的安全性，因此本文尝试将这种溶媒结晶技术的应用过程简化，如果技术应用方法不当，药品溶液可能会产生澄明度的稳定性不足的状况。加工阿莫西林钠药品时，仅需运用2种溶媒，最终药品的收率在90%以上，产品也并未出现稳定性与质量方面的问题。

常规的溶媒结晶技术虽然可以支持药品制备工作，但是受到药品过低的澄明度的影响，在室温条件下存放该药品时，药液的浑浊度增加，将少量碳酸钠溶液滴入到药品中之后，药品溶液可逐渐恢复至原来的澄清度。因此在本文的药物制备过程中，也使用了一定量的碳酸钠溶液，将碳酸钠晶体从结晶液中重新析出，将其与药物晶体均匀混合，保障了药品的稳定性，消除了质量问题。

照高效液相色谱法测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅为填充剂；水－甲醇（75:25）为流动相；检测波长为254nm。理论板数按阿莫西林峰计算应不低于1500，阿莫西林峰和其他杂质峰的分离度应符合规定。测定法取本品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释成每1ml中含0.2mg的溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取阿莫西林对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算出供试品中C16H19N3O5S的含量。

阿莫西林钠(AMOXICILLINSODIUM)是一种抗生素类药。本品为白色或类白色粉末或结晶；无臭或微臭，味微苦。有引湿性。本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中不溶。比旋度取本品，精密称定，加水溶解制成每1ml中含2.5mg的溶液，依法测定，比旋度为+240°至+290°。在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与阿莫西林对照品主峰的保留时间一致。本品显钠盐的火焰反应。

媒结晶指的是原料药最后纯化的方法。比如说对于头孢类原料药，如果注明溶媒结晶就是指原料药最后的纯化步骤是通过溶解度的差异（比如药物在同一种溶剂中由于温差带来的溶解度变化；或者由于混合溶剂中的溶剂比例改变带来的极性差异引起的溶解度变化），先将原料药制成溶液，再调节以上性质使之析出（比如说先将原料药溶于水，再向其中加入有机溶剂，使得药物溶解度变小而析出），这样的纯化手段称之为溶媒结晶。

参考文献

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