癌细胞中MCM家族、CDC6的表达及其意义

癌细胞中MCM家族、CDC6的表达及其意义

张明明1蒋颖恒2罗运生1夏涛1李威1甘

张明明1蒋颖恒2罗运生1夏涛1李威1甘涛1杨颢1崔健华1王韦吉1

（1柳州市人民医院胃肠外科545001；2柳州市人民医院中医内科545001）

【中图分类号】R730.23【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）20-0347-02

恶性肿瘤细胞侵袭性生长及转移的最基本特征是细胞的失控性增殖，而细胞失控性增殖的根本原因就是细胞周期调控机制的破坏，而细胞周期又与DNA复制的起始调控相关。微小染色体（minichromosomemantenance，MCM）基因是影响染色体有丝分裂稳定性的主要基因，其编码的MCM蛋白家族是一组与启动DNA复制密切相关的蛋白质。其蛋白家族共同构成DNA复制许可因子，启动DNA复制，DNA复制一旦完成，即从染色体脱离。该家族MCM最早发现于一种酵母菌中，后在哺乳动物和人类中证实其存在。

1.MCM蛋白家族成员

MCM蛋白家族包MCM2、MCM3、MCM4、MCM5、MCM6、MCM7。MCM蛋白家族被认为是启动DNA复制的关键因子[1]。Semple等[2]认为，与PCNA相比，MCM在判断肿瘤预后上的应用更为广泛。Ramnath等[3]研究提示，MCM2可为非小细胞肺癌的一个独立预后指标。Gonzalez[4]等发现，MCM2在乳腺癌的表达比Ki-67更为明显，MCM2的表达与乳腺癌的组织学分级密切相关，MCM2是一个优于病理分级、分期以及Ki-67的更为有效的预后指标。

2.MCM的结构

MCM是由六个亚基（MCM2-7）相互作用构成的稳定的杂六聚体环状蛋白质，它们大多以复合物的形式存在，如MCM3/5二聚体、MCM4/6/7三聚体（MCM2可与其微弱地结合）和MCM2-7六聚体等，其中MCM4/6/7亚基结合形成三聚体而构成MCM的核心，这些复合物既有单倍又有双倍的形式[5]。MCM2、MCM4、MCM6及MCM7还含有一个锌指区，具有解链酶活性[6]。MCM蛋白能与复制子结合，使DNA复制成为可能，是DNA复制启动和延伸的必需因子之一，属于一种与DNA复制有关的解链酶[7]。

3.MCM7对细胞周期的调控

DNA复制合成起始于一个特定的起点，作为启动此起始点的复制许可因子（RLF）包括MCM蛋白，MCM蛋白复合物与此复制起始点有规律的结合与释放.在G1早期，首先形成复制前复合物（pre-RC），此复制前复合物被cdc7/dbf4激酶活化后将MCM激活，激活的MCM4/6/7结合cdc45后具有DNA解链酶活性，并可促进DNA聚合酶（polα）、PRA（replicationproteinA）、Dpbll蛋白与复制起点结合，而启动DNA复制的起始[8]。

4.结语

MCM蛋白是一更可靠更具优势的细胞增殖动力学标记物，MCM水平的检测，是恶性肿瘤的诊断，评价预后，防癌普查及治疗有用的标志.Yoshida等[9]应用MCM7（+/-）/MCM7-FLAG细胞系进行研究，其MCM7的一等位基因产生突变，而其中一含四环素抗性的启动子能操纵外源性MCM7蛋白的表达，过度表达的MCM7蛋白支持EB病毒的复制起始点有效地进行DNA复制，并在裸鼠中快速形成肿瘤而不改变DNA复制的活性。据此提供了对MCM7进行进一步研究和探索对恶性肿瘤治疗的潜在方法，MCM家族,是细胞复制周期中重要的调节因子，通过对他们相关性的深入研究，可以为我们提供一条肿瘤早期诊断的新的途径。

参考文献

[1]GoingJJ,KeithWN,NeilsonL,etal.Aberrantexpressionofminichromosomemaintenanceproteins2and5,andKi-67indysplasticsquamousoesophagealepitheliumandBarrett'smucosa[J].Gut.2002Mar;50(3):373-377.

[2]SempleJW,DunckerBP.ORC-associatedreplicationfactorasbiomarkerforcancer[J].BiotechnolAdv-2004,22(8):621-631.

[3]RamnathN.HernandezFJ,TanDF,etal.MCM2isanIndependentpredictorofsurvivalinpatientswithnon-small-celllungcancer[J].JClinOncol.2001,19(22):4259-4266.

[4]Gonzalez.MA,PinderSE,CallasyG,etal.Minichromosomemaintenanceprotein2isa,strongindependentprognosticmarkerinbreastcancer[J].JClinOncol.2003,21(23);4306-4313.

[5]YuZ,FengD,LiangC.PairwiseinteractionsofthesixhumanMCMproteinsubunits[J].JMolBiol,2004,340(5):1197-1206.

[6]PoplawskiA,GrabowskiB,LongSE,etal.Thezincfingerdomainofthearchaealminichromosomemaintenanceproteinisrequiredforhelicaseactivity[J].JBiolChem,2001,276(52):49371-49377.

[7]LeiM,TyeBK.InitiatingDNAsynthesis:fromrecruitingtoactivatingtheMCMcomplex[J].JCellSci,2001,114:1447-1454.

[8]LugrouL,NursP,cellcycle:Licensewithheld-GemininBlocksDNAReplication[J].JCellSci,2000,290(5500):2271-2273

[9]YoshidaK,InoueI.ConditionalexpressionofMCM7increasestumorgrowthwithoutalteringDNAreplicationactivity[J].FEBSLett,2003,553(1-2):213-217.