头孢克洛胶囊的处方工艺研究

头孢克洛胶囊的处方工艺研究

罗宏张太伦张盛文徐洁邹意琼

罗宏张太伦张盛文徐洁邹意琼(通讯作者)

（西南药业股份有限公司重庆400038）

【摘要】为优选头孢克洛胶囊的处方工艺并考察其重现性及稳定性，根据辅料的相容性结果，以溶出度为指标综合评分，筛选最优处方。结果表明优选的头孢克洛胶囊处方工艺合理，溶出快，30min累积溶出达80%以上，质量稳定，便于大生产。

【关键词】头孢克洛处方工艺

【中图分类号】R943【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）02-0028-02

头孢克罗是由美国Lilly公司首先研究开发的第二代头孢菌素类抗生素，临床上主要用于敏感菌所致呼吸道感染、中耳炎、皮肤软组织感染及尿路感染。头孢克罗胶囊抗菌谱广，抗菌力强，过敏反应少，革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌作用较强，临床上可用于治疗各种细菌感染，特别是治疗下呼吸道感染的疗效较其它抗生素显著。参考上市的头孢克洛胶囊规格及其处方优选,根据试验结果，结合制剂工艺的可操作性，对头孢克洛胶囊的处方筛选，制剂的质量进行分析,结果总结如下。

1材料及仪器

1.1设备与分析仪器

HZ12高效湿法制粒机(南方制药机械厂)；RCZ-5A智能药物溶出度仪(天津大学精密仪器厂)；TU-1901双光束紫外可见分光光度计(北京普析通用仪器有限责任公司)；安捷伦1200高效液相色谱仪。

1.2原辅材料与试剂

头孢克洛（苏州中联化学制药有限公司）、交联羧甲基纤维素钠（美国FMC公司）、预胶化淀粉（湖州展望药业有限公司）、交联聚维酮（博爱新开源制药有限公司）、硬脂酸镁（湖州展望药业有限公司）、95%乙醇(均为药用标准)、希刻劳（礼来苏州制药有限公司）。

2实验内容与结果

2.1处方筛选和制备工艺头孢克洛胶囊已收载于中国药典2010年版，头孢克洛为白色至微黄色粉末或结晶性粉末；微臭，味苦；在水中微溶，在甲醇、乙醇、氯仿或二氯甲烷中几乎不溶。因此，选用高效崩解剂，使胶囊充分崩解，实验对比了低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠等高效崩解剂，结果显示，交联羧甲基纤维素钠的崩解作用最好。

依据原料的物理特性及常用片剂辅料特点，在预实验和有关文献的基础上，采用预交化淀粉为填充剂，交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，交联聚维酮为粘合剂，硬脂酸镁为润滑剂，制备头孢克洛胶囊，其30min溶出度达到80%以上。

为了确定各辅料的用量，以溶出度为主要指标，同时参考粉末的流动性等，对所采用的预交化淀粉(A)、交联聚维酮（B）、交联羧甲基纤维素钠（C）、硬脂酸镁(D)4种辅料进行了4因素3水平的正交实验，采用按L9(34)正交试验设计，实验因素和水平见表1。

表1因素水平表

Table1Factor-Leveltable

2.2评价指标的设计

本正交试验考察的主要指标为溶出度，以所制备的头孢克洛胶囊30min溶出度达到80%以上为评价标准。Y=Q-80%

2.3试验的结果及分析

由处方分析可知，影响因素为A》C》B》D。筛选出的最优处方为A2B3C3D2，即处方中用量为交联羧甲基纤维素钠9g、交联聚维酮3%、预交化淀粉30g、硬脂酸镁3g，

表2正交试验设计试验数据及分析

Table2Dataoforthogonalexperiment

2.4制备工艺

制备工艺:原料微粉化处理,辅料过100筛备用,按处方量将各原辅料混合均匀,加粘合剂，在高效湿法制粒机制粒，湿粒于40℃烘干,整粒后加入处方量的润滑剂混匀，按理论装量填充入2#空心胶囊，规格为0.25g/粒。

3分析方法

3.1有关物质因处方中头孢克洛为主要成份，因此，有关物质重点考察头孢克洛。(1)色谱条件与系统适应性:同《中国药典》2010年版二部“头孢克洛”有关物质检测方法。(2)测定方法：取装量差异项下的内容物适量，加溶剂稀释制成每1ml中含头孢克洛0.8mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液。取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，梯度洗脱，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如显溶剂峰、辅料峰，扣除溶剂峰及辅料峰，量取各杂质峰峰面积之和，采用面积归一化法，计算有关物质。供试品溶液中小于头孢克洛主峰面积0.1%倍的峰忽略不计，规定限度为≤2.0%。(3)测定结果:按上述工艺处方制备的三批样品，其有关物质分别为0.84%、0.80%及0.86%，均在规定范围内。

3.2含量测定参照《中国药典》2010年版二部附录VD测定，色谱柱:C18柱(250mm×416mm,5μm)，流动相：磷酸二氢钾溶液(取磷酸二氢钾618g，加水溶解并稀释至1000mL，用磷酸调节pH至314)-乙腈(90：10)，流速：1mL/min，紫外检测波长：254nm，进样量：20μL。检测波长254nm，结果峰形、保留时间及分离度均符合要求。(1)色谱条件与系统适应性:同《中国药典》2010版。(2)测定方法:精密称取适量（约含头孢克洛0.1g）,置50ml量瓶中，加流动相超声使溶解，并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取头孢克洛对照品适量，加流动相溶解并稀释成每1ml中含头孢克洛0.4mg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液各20μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图,按外标法以峰面积计算,即得。(3)三批样品的含量测定结果为:头孢克洛98.23%、96.15%、98.46%。

3.3溶出度测定取本品三批样品各6粒,照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第一法)，以水900ml为溶剂，转速为100转/分，检测波长264nm，依法操作，经5min,10min,15min,25min,30min,45min取样10ml(同时补充同温等量溶剂)，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取头孢克洛对照品约280mg，精密称定，置100ml量瓶中，加水超声使溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取5ml，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度,作为对照品溶液。照含量测定项下方法测定溶出度，计算其溶出量。（4）与上市原研药的溶出度对比根据国家药品研究指导原则的要求，进行了与上市原研药以及市售产品的溶出度对比，结果见表3。

表3自制样品与原研片及国产市售胶囊在规定介质中的溶出度结果

3.4稳定性考察

采用上述的处方工艺制备3批样品，采用铝塑铝泡罩包装，在光照(4500Lx)、高温(40、60℃)、高湿度(RH75%、92.5%)条件下放置10天,试验结果表明本品对光、高温、高湿不太稳定，因此贮存时应遮光，密封保存。样品按模拟上市包装条件，在加速试验条件及室温条件下放置6个月、12个月、24个月后，除含量略有下降外，其外观、降解产物、溶出度等检查指标基本无变化，结果见表4。

表4自制批头孢克洛胶囊长期试验结果

4讨论

头孢克洛胶囊主药微溶于水，不溶于乙醇等，且主药在处方中所占比例较大（大于50％）。提高并达到与原研上市药品相似的溶出度是此产品制剂工艺的技术难点。对于此类难溶性药物，原料粒度是一个关键的影响因素，因此对主药进行了微粉化处理，有利于药物溶出。本处方采用湿法制粒，通过对处方中各种辅料用量进行筛选，以溶出度指标综合评分，设计正交试验确定了合理的处方，并通过中试放大生产及稳定性考察，验证了处方工艺的重现性及稳定性，结果令人满意。其操作性强,质量可控,产品质量稳定,适合于工业化的大生产。

参考文献

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[2]郑艳彬，印杰，苗抗立.6种头孢克洛胶囊溶出度比较，中国新药与临床杂志，2004年9月，第23卷第9期.

[3]王艳秋，孔广英.HPLC测定头孢克洛胶囊中头孢克洛含量，山东医药1999年第18卷第3期.

[4]苏玉勇.一种新的口服头孢菌素类抗生素：头孢克洛，医药导报，1996年第15卷第1期.