P120蛋白与恶性肿癌

P120蛋白与恶性肿癌

姚平林国彪张锡流

姚平林国彪张锡流（广西中医学院广西南宁530001）

【中图分类号】R730.5【文献标识码】B【文章编号】1672-5085（2012）8-0445-02

近年来分子生物学的迅速发展，特别是对癌基因和肿瘤抑制基因的研究，初步揭示了肿瘤的病因和发病机制，目前研究表明，肿瘤的本质是基因病。各种环境的和遗传的致癌因素可能以协同或序贯的方式引起DNA损害从而激活原癌基因和灭肿瘤抑制基因，引起表达水平的异常，使靶细胞发生转化。被转化的部分细胞变种克隆性扩增并异质化，从而获得浸润和转移的能力，形成恶性肿瘤。肿瘤的发生、发展及转移是一个很复杂的过程，已知许多细胞间信息传递分子参与该过程，而近几年来作为原癌基因编码（或产物）的重要的信号转导蛋白、信号转导分子与肿瘤之间的关系的发现使该领域的研究更加活跃，例如对连环蛋白与恶性肿瘤的关系的认识把细胞粘附分子与肿瘤恶性行为的关系研究推向新的阶段。连环蛋白是细胞骨架蛋白和细胞内信号转导分子，能与钙粘附蛋白胞内肽段结合，参与细胞粘附、生长、增殖等过程。现就P120ctn蛋白与恶性肿瘤的关系研究进行综述。

1P120ctn的命名与现状

P120ctn是连环蛋白（Catenin,Cats）的一种，属糖蛋白家族成员，连环蛋白的氨基酸组成中都具有数个相同序列的结构域，最早把Cats分成α—，β—和γ—3类，它们都能与钙粘附蛋白(E-Cad)形成免疫共沉淀[1]。后来又发现一类分子量约为120000的蛋白质，命名为P120cas，（即Cadherin-AssociatedSrcSubstrate）。1997年Reyndds又把它改名为P120ctn，意为Catenin。现已证实，不管是鼠还是人，P120tcn在不同细胞表达不同的同工蛋白。在人工肿瘤细胞，如Hela（子宫癌）和Hep-G2（肝癌），表达相等的CAS1和CAS2同工蛋白，而HCT116（结肠癌）和ZR75B（乳腺癌）主要表达CAS2同工蛋白.此外，相同细胞株不同分化阶段P120ctn表达程度也有差异[2]。P120ctn在细胞内的作用还不清楚，有人认为P120ctn不能和β—Catenin同时与Cadherin结合，这种观点认为Cadherin胞内端只有一个结合位点[3]，另一种观点认为P120ctn与Cadherin结合位点不同于β—Catenin，它是结合在Cadherin的近膜区段，因而两者可以同时与Cadherin结合。此外，P120ctn与其它Cats的不同之处在于它的另一端并不与α—Cat结合，至于其下游与什么分子结合至今仍未清楚。P120ctn均可由细胞膜受体酪氨酸激酶磷酸化，磷酸化的位点在酪氨酸残基上。此外，P120ctn也易于被Src(RousSarcomaVirusgenefamily)癌蛋白磷酸化。P120ctn蛋白磷酸化的结果尚有争议，有人认为它磷酸化后与Cadherin分离，但去向不明。还有人认为P120ctn磷酸化后反而与Cadherin结合更紧密而不易脱落，但P120ctn的功能与细胞分裂增殖有关已被证实。

2P120ctn与生物学行为的关系

由于P120ctn是作为Src的底物而发现，随后证实，许多膜受体酪氨酸蛋白激酶也能使之磷酸化，由于这些膜受体涉及促有丝分裂信号转导过程，因而P120ctn的功能无疑以细胞分裂增殖有关。P120ctn可表达32种同工蛋白，其分布有细胞特异性[4]。目前认为P120ctn是Cadherin介导的细胞内信号转导和细胞粘附的调节因子。

3P120ctn与恶性肿瘤

近几年来对cats的研究已沿伸到临床各科的恶性肿瘤中。Skoudy[5]等发现，P120ctn的异常分布或缺失程度与结肠癌组织的大小呈平行关系，且在细胞骨架抽提物中检测不到P120ctn，提示结肠癌组织中P120ctn出现分布异常-再分布现象[6]。除了结肠癌外，慢性溃疡性肠炎组织中细胞膜P120ctn的表达也减弱.Cats与乳腺癌和子宫癌：新近的研究发现，乳腺原位和侵袭性小叶癌组织中P120ctn表达降低与癌细胞淋巴结转移呈明显相关。

连环蛋白{α,β,γ,P120}在癌的表达改变是目前国外研究热点,国内学者对E-cad、α—、β—和γ—蛋白与消化道癌关系研究工作做了一些，但对P120ctn研究不多.P120ctn与肝癌：肝细胞和肝组织中P120ctn表达很微弱且不稳定，正常肝细胞在胞膜－细胞与细胞连接处表达明显，而肿癌则以胞浆和胞核表达为主，胞膜表达减弱或消失，提示细胞粘附功能的减弱或消失，同时出现信号转导的变化，EGF等细胞因子能使P120ctn酪氨酸磷酸化，磷酸化使细胞的粘附能力降低而迁移行为增强；P120ctn在细胞内的分布出现明显的核内转位，β—Catenin同也出现相似的变化。同时磷酸化使细胞形态发生改变，细胞变细长和不规则，伪足增多。而当过度表达P120ctn后细胞粘附能力有所增加，迁移能力降低，并且过度表达的P120ctn主分布于膜下，其次是胞浆。而β—Catenin则变为胞核表达减少，胞浆和胞膜表达增加的有趣现象，提示P120ctn在细胞粘附过程中是必需的，而且在信号转导过程中它与β—Catenin可能存在某种竞争现象或其它联系，有待进一步研究。而当过表达P120ctn后的细胞在按受EGF刺激后出现核转位增多，细胞增殖能力加强，提示核转位P120ctn对细胞增殖存在一种正向调节的作用[7、8]。

4结语与展望

P120ctn是近十年来发现的一种连环蛋白，是Cadherin介导的细胞内信号转导和细胞粘附的调节因子，其酪氨酸残基磷酸化后将影响CCC(Cadherin－catenincomplex)的稳定性，进一步产生一系列细胞生物学行为的改变乃至癌变的发生。到目前为止，对P120ctn的基础和临床研究细果是令人鼓舞的，但仍有不少问题未明了。（1）P120ctn与Cadherin的结合方式也未清楚，其下游与什么组分结合也不清。（2）P120ctn与肿瘤治疗、预后的关系研究应是将来重点方向之一。（3）针对信号转导途径组分的血液检测研究将有利于肿瘤诊断和预后判断。已有人提出针对CCC及其组分磷酸化的各个环节，进行人为干预达到治疗肿瘤的目的[9]，因而针对调节因子P120ctn及Catenin－Cadherin信号转导途径的基因治疗和化学治疗似乎是一条令人乐观的途径。

参考文献

[1]QzawaM,BaribaltH,KemLerR,Thecytoplasmicdomainofthecelladhesionmoleculeuvomorulinassociateswiththreeindependentproteinsstracturallyrelatedindifferentspecies.EMBOJ,1989,8:1711～1717.

[2]MOYY,ReynoldsAB.IdenfificationofmuriheP120ctnisoformsandheterogeneousexpressionofP120ctnisoformsinhumantumorcelllines.CancerRes,1996,56:2633～2640.

[3]PoeifertM.β—cateninasoncogene:thesmokinggun.Sience,1997,275:1752-1753.

[4]SamowitzWS,PowersMD,SpirioLN,atal.β—cateninmutationsaremorefrequentinsmallcolorectaladenomasthaninlargeradenomasandinvasivecarcinomas.CancerRes,1999,59:1442-1444.

[5]SkoudyA,GomezS,FableM,etal.p120-cateninexpressioninhumancolorectalcancer.IntJCancer,1996,68:14～20.

[6]OrfordK.,CrockettC.,JensenJ.,etal.Serinephosphorylaition-regulatedubiquitinationanddegradationofβ—catenin.JBiolChem,1997,272:24735-24738.

[7]黄华艺，农朝赞，郭凌霄，等.肝癌细胞生物学行为改变涉及P120ctn酪氨酸磷酸化的研究[J].中华医学杂志，2003，83（20）：1801-1806.

[8]黄华艺，农朝赞，郭凌霄，查锡良.连环蛋白P120的转位与肝癌细胞恶性行为的获得有关[J].中华肿瘤杂志，2004，26（7）：398－402.

[9]SyrigosKN,HarringtonKJ,PignatelliM.Roleofadhesionmoleculesinbladdercancer:animpor-tantpartofthejigsaw.Urology,1999,53:428-434.