胃肠道间质瘤分子靶向治疗现状

胃肠道间质瘤分子靶向治疗现状

方学森李林虎

延边大学附属医院普外一科吉林延吉133000

摘要：虽然胃肠道间质瘤（GIST）是一种罕见的癌症，但他却是胃肠道最常见的肉瘤。Cajal间质细胞被认为GIST细胞起源的可能性大，主要的发病机制为C-kit或PDGFRA基因的突变有关。目前GIST分之靶向治疗的出现，大大提高了GIST患者的生存率。本文以GIST分子靶向治疗的现状进行综述。

关键词：GIST；甲磺酸伊马替尼；苹果酸舒尼替尼；瑞格菲尼

胃肠道间质瘤（gastrointestinalstromaltumor，GIST）是最常见的胃肠道间叶组织肿瘤，消化道间叶组织肿瘤中最常见。于1983年Mazur和Clark首次提出且起名为胃肠道间质瘤。近几年来对GIST的研究发现，Cajal间质细胞被认为GIST细胞起源的可能性大，主要的发病机制为C-kit或PDGFRA基因的突变有关【1-2】。目前手术治疗是GIST的主要手段，对放化疗均不敏感。在分子靶向治疗出现之前，对晚期和转移性的GIST缺乏有效的手段，预后很差。2002年以后分子靶向治疗药物，甲磺酸伊马替尼的出现，为GIST患者带来了福音。

甲磺酸伊马替尼

甲磺酸伊马替尼胶囊是治疗不可手术，转移性的或是复发性GIST的首选治疗手段。标准剂量为400毫克/天。欧洲和美国指南建议使用更大计量治疗KIT9号外显子突变的GIST，因为在临床实验中大剂量的（800mg/天）对于这种情况显示出更长无进展生存时间。日本指南指出对于治疗KIT9号外显子突变的GIST的大计量是是一个可选的方法。先前的报道发现，高剂量的伊马替尼比标准的剂量【3-4】（31、32）具有更强烈的毒性，因此必须对伊马替尼治疗进行个体优化。伊马替尼治疗是否中断需要与疾病的发展相同步，即使肿瘤完全治愈或是在宏观上肿瘤完全被切除，伊马替尼治疗在可耐受的情况下应该持续进行。在某些情况下它可能需要几个月才能获得治疗效果，平均反馈时间为3个月。更重要的是，疾病稳定的患者持续超过6个月显示肿瘤的结果与客观结果类似。在治疗的早期阶段密切监测肿瘤的反应是相当重要的。然而，10-15%的GIST患者显示出对伊马替尼不耐受或耐药（原发性耐药）。伊马替尼的活动的生物学标志物可能包括药物的基因型和等离子体水平【5-6】（35、36）。KIT基因11号外显子突变型GIST对伊马替尼治疗最为敏感，然而KIT基因9号外显子突变的GIST对于伊马替尼不敏感，为了获得更长的无进展生存时间可能需要更大的计量（800毫克/天）。特殊基因突变型GIST如PDGFRA基因18号外显子突变型或是KIT基因17好外显子突变型都对伊马替尼耐药。没有KIT或PDGFRA基因突变的野生型GIST通常被认为对伊马替尼不敏感。因此考虑使用伊马替尼治疗前建议进行突变测试。对于伊马替尼的耐药可能包括主要和次要耐药：前者是6个月内与疾病进展有关，后者与后6个月疾病的进展有关。首次耐药的主要原因是基因型如D842V的突变，野生型基因，以及一些KIT基因9号外显子的突变：二次耐药发生在伊马替尼治疗过程中在磷酸腺苷的结合口袋或者激活环的激酶新的突变相关。二次突变在KIT基因11号外显子中比KIT基因9号外显子中在更经常被观察到。虽然主要的突变在所有病变中相同，但是二次突变显示出克隆进化性，对病人中转移性部位新获得的突变是高度异质的，有时甚至是在一个特定的肿瘤结节。

苹果酸舒尼替尼

舒尼替尼是抑制KIT基因的一个多位点的抑制剂，是血小板源生长因子受体，血管内皮生长因子受体1-3，集落刺激因子1受体和RET基因。这种药物药物（50毫克/天）最初批准使用在对伊马替尼耐药或不能耐受4周使用的患者；美国和欧盟后来批准连续使用37.5毫克/天，但日本尚未批准。药物的计量和计划应该根据患者的反应和不良反应个体化制定。被报告的反应率近10%，临床有效率大约是50%，平均无进展生存的时间为8个月，超过安慰剂时间的4倍【7】40。舒尼替尼的活性与首次和二次突变有关。对于首次突变，使用舒尼替尼对于KIT基因9号外显子突变型和野生型GIST相比于KIT基因11号外显子突变型获得了更好的的治疗效果。对于二次突变，使用舒尼替尼的患者中ATP结合区二次突变的患者相对于在激活循环域突变的患者显示出更好的反应和预后。

瑞格菲尼

瑞格菲尼另一个多位点抑制剂，抑制KIT基因，血小板源生长因子受体，血管内皮生长因子受体1-3，纤维母细胞生长因子受体，RET基因和BRAF基因。瑞格菲尼（160mg/天）最初用于伊马替尼和舒尼替尼耐药的的GIST患者，使用计划是3周使用、停止1周，结果提示反应率为4.5%，有效率接近50%，无进展延长时间的中位数为5个月。因此对于舒尼替尼治疗中出现疾病发展的患者瑞格菲尼是三线治疗手段。

GIST治疗采用手术与分子靶向药物相结合的综合治疗。对于复发转移或无法切除的GIST，伊马替尼的应用大大提高了患者的总生存时间和无进展生存时间。术后辅助治疗的患者无进展生存时间也相应增加。然而，何时才是伊马替尼治疗的最佳时间、用药剂量的多少、联合用药是否影响疗效及毒副作用反应如何等都值得我们进一步研究和探讨。

参考文献：

[1]MiettinenM，LasotaJ.Gastrointestinalstromaltumors：pathologyandprognosisatdifferentsites.SeminDiagnPathol，2006，23：70-83.

[2]Steigen，SonjaE，andTorJ.Eide.Gastrointestinalstromaltumors（GISTs）：areview.Apmis117.2（2009）：73-86.