以雌激素信号系统作为新靶点治疗非小细胞肺癌

以雌激素信号系统作为新靶点治疗非小细胞肺癌

阮姝琴1黄伟2(通讯作者)

阮姝琴1黄伟2(通讯作者)

（1重庆市人民医院<中山院区>肿瘤血液科重庆400013）

（2重庆市人民医院<中山院区>胸外科重庆400013）

【中图分类号】R773【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2016）15-0223-02

非小细胞肺癌(Non-smallcelllungcancer，NSCLC)约占全部肺癌的80％，其在流行病学特点、发病机制及病理特征等方面有明显的性别差异。迄今为止，已有大量文献报道在肺癌组织中检测到经典的雌激素受体（Estrogenreceptor，ER）即ERα和ERβ的表达，越来越多的体内外研究也证实雌激素信号系统与NSCLC的发生发展以及预后相关。抗雌激素治疗可能成为新的NSCLC治疗策略。

目前，针对雌激素信号系统的肿瘤治疗主要有如下几种策略：

1.减少雌激素水平

有研究发现某些疾病在用雌激素治疗的情况下，肺癌发病率增加[1]。雌二醇（estradiol,E2）是最重要的内源性雌激素。芳香化酶（aromatase，CYP19A1)是雌激素合成的限速酶，分布于脂肪组织、肌肉、肝脏和皮肤等外周组织，对于男性以及绝经后女性而言，这些部位所产生的内源性雄激素可通过芳香化酶通路转化为雌激素。芳香化酶抑制剂(aromataseinhibitors，AIs)可与芳香化酶结合并抑制其活性，阻断内源性雄激素向雌激素的转化，下调局部的雌激素水平，减少雌激素对肿瘤的促进作用。多位学者在体内外实验中证实了AIs对NSCLC细胞的抑癌作用[2]。还有研究证实肺癌局部转移灶的组织高表达芳香化酶，这提示晚期NSCLC患者的远处转移灶也可能从AIs治疗中获益。目前，在晚期NSCLC的绝经后妇女中正在进行包括阿那曲唑在内的抗雌激素药物的临床试验。

2.拮抗ER功能

内外源性雌激素均可通过雌激素受体发挥生物学功能。经典的雌激素受体包括ERα和ERβ两种亚型，主要分布于细胞核内，细胞膜也有少量表达。雌激素信号途径主要包括经典的基因组途径和非基因组途径，前者为E2与核分布的雌激素受体结合后促进靶基因转录，后者则是E2与膜分布的受体结合后激活快速的细胞内应答，增加了胞内的第二信使浓度并促进下游各种酶的激活。ERα在NSCLC的表达明显减少，而ERβ在NSCLC显著增加。SERMs与ER有高度结合能力，在不同靶组织可以表现为雌激素激动剂和（或）拮抗剂的作用，代表药物为TAM。TAM能与雌激素竞争结合肿瘤细胞的雌激素受体，形成无转录活性的TAM-雌激素受体二聚体复合物，干扰下游基因的转录，将细胞周期阻滞在G0／G1期，抑制细胞增殖。TAM是ER阳性乳腺癌尤其是绝经前乳腺癌内分泌治疗的指南推荐药物。在肺腺癌细胞中也证实了TAM的增殖抑制作用，还能逆转NSCLC患者对一线化疗药物如铂类等的耐药[3-4]，因此TAM还可作为化疗多药耐药的调节用药。

3.下调ER功能

SERDs为ER非竞争性调节剂，因无雌激素活性故不刺激子宫内膜增殖。SERDs的作用机制包括以下几个方面：（1）竞争性与ER结合后，诱导蛋白酶体介导的ER快速降解；（2）抑制ER二聚体的形成及其向核内转移定位，从而阻断ER信号的基因途径；（3）抑制ER与ERE的结合，减少ERE介导的转录效应。代表药物是氟维司群（芙仕得，fulvestrant,ICI182780）。多项临床前研究报道了氟维司群在NSCLC细胞株和移植瘤动物模型中的肿瘤抑制作用[5]。

4.多靶点联合治疗

在肿瘤的靶向治疗中，单一靶点的治疗往往对信号转导阻断不够完全，同时因为细胞内相关信号通路的交互作用，阻断其中一条通路又会导致其它通路的反馈性启动，因而治疗效果常常不理想，并容易诱导继发性耐药的发生。在针对雌激素信号通路的肺癌靶向治疗中，同时联合阻断其它靶点可能是未来的发展方向。雌激素受体（包括ER和GPR30）和生长因子受体之间存在多层次的相互联系和作用，协同激活下游信号途径，影响肿瘤生长、血管生成、转移以及耐药。大量的研究表明ER和EGFR信号通路之间存在交互对话，在NSCLC细胞株A549中，雌激素的作用导致了EGFR表达下调，而SERDs氟维司群增加了EGFR表达。而对EGFR途径的调节也会影响到ERβ的表达：EGFR的配体表皮生长因子（epidermalgrowthfactor,EGF）减少ERβ表达，而吉非替尼上调ERβ表达。该研究结果提示当ER和EGFR这两条信号途径其中之一被抑制时，另一途径则进一步激活并可能替代被抑制的途径，反之，激活其中之一则关闭或减弱另一条途径，该理论为治疗肺癌联合用药提供了依据。

在NSCLC中，如果存在EGFR基因突变，预示着可能对吉非替尼或厄罗替尼具有较好的反应，突变人群主要存在于为女性/不吸烟/亚洲人/腺癌，但其中仍有20-30%的患者对吉非替尼或厄罗替尼不敏感。证据支持在NSCLC中，ER与EGFR信号途径的相互作用可能参与了TKI的耐药机制。对肺癌移植瘤动物模型的研究发现联合吉非替尼和氟维司群使EGFR下游的信号分子MAPK1和MAPK2都明显下调，肿瘤体积减少了60%（单用吉非替尼为49%，氟维司群为32%）。氟维司群联合吉非替尼在绝经后晚期NSCLC患者中能延长患者的无疾病进展时间和总生存期，且耐受性良好。凡德他尼（Vandetanib）是广谱小分子TKI,可拮抗VEGFR-2、VEGFR-3、EGFR和RET等多靶点，临床上单药对NSCLC有效，并常与其它化疗药物联用。有研究者发现在体内外野生型EGFR的NSCLC中，联合凡德他尼和氟维司群具有抗肿瘤活性[6]，临床前研究还支持在表达ERβ、VEGFR-2和EGFR的NSCLC中联合应用两药[7]。相关多项临床研究正在进行中。

尽管近10余年来关于雌激素信号途径在肺癌中的研究报道越来越多，但针对该途径的靶向治疗在临床上的应用和效果评价尚需要对雌激素促NSCLC机制的进一步研究以及大样本前瞻性临床实验数据的支持，为肺癌尤其是女性肺癌的个体化诊断和治疗提供更多的依据。

【参考文献】

[1]AparKG,AbeES,AmitWP,eta1．HormoneReplacementTherapyIsAssociatedWithDecreasedSurvivalinWomenWithLungCancer[J].JClinOncol,2006,24(1):59-63.

[2]MohitKV,YasuhiroM,HironobuS.Aromataseinhumanlungcarcinoma[J].Steroids,2011,76(8):759-764.

[3]DoughertySM,MazhawidzaW,BohnAR,etal.Genderdifferenceintheactivitybutnotexpressionofestrogenreceptorsalphaandbetainhumanlungadenocarcinomacells[J].EndocrRelatCancer,2006,13(1):113-134.

[4]IvanovaMM,MazhawidzaW,DoughertySM,etal.Sexdifferencesinestrogenreceptorsubcellularlocationandactivityinlungadenocarcinomacells[J].AmJRespirCellMolBiol,2010,42(3):320-330.

[5]HershbergerPA,StabileLP,KanterewiczB.Regulationofendogenousgeneexpressioninhumannon-smallcelllungcancercellsbyestrogenreceptorligands.CancerRes,2005,65(4):1598-1605.

[6]SiegfriedJM,GubishCT,RothsteinMEetal.CombiningtheMultitargetedTyrosineKinaseInhibitorVandetanibwiththeAntiestrogenFulvestrantEnhancesItsAntitumorEffectinNon-smallCellLungCancer[J].JTHORACONCOL，2012,7(3):485-495.

[7]Klinge,CM.Inhibitionofnon-small-celllungcancergrowthbycombinedfulvestrantandvandetanib[J].FUTUREONCOL,2012,8(5):529-533.

基金项目2013年重庆市卫生局医学科研项目（项目编号：2013-2-111）；2013年重庆市渝中区科技计划项目（项目编号：20130144）；2015年重庆市渝中区科技计划项目（项目编号：20150128）