骨形态发生蛋白7（BMP7）与胃肠道肿瘤

骨形态发生蛋白7（BMP7）与胃肠道肿瘤

张庆玲

张庆玲（江苏省江都大桥中心卫生院检验科江苏江都225211)

【摘要】研究表明，骨形态发生蛋白7(BMP7）与胃肠道肿瘤之间存在高度相关性。随着对肿瘤分子机制研究的深入，近年来胃肠道肿瘤与BMP7之间的关系已成为研究的热点。本文就BMP7的生物学特性和信号通路作一简单回顾，并对BMP7在胃肠道肿瘤中的表达其相关药物对肿瘤的治疗几方面进行综述。

【关键词】骨形态发生蛋白7胃肠道肿瘤

【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）12-0357-01

人骨形成蛋白7(BMP7)又称成骨蛋白1(OP1)是骨形态发生蛋白家族的成员，具有广泛的生理功能及较强的骨诱导能力。

1骨形态发生蛋白7的结构

成熟的BMP7由前体的多肽产物经酶水解后，两条含139个氨基酸组成的多肽链经二硫键结合后形成的同源二聚体糖蛋白组成，分子量约为35000，其空间结构形似“手掌”。天然hBMP-7存在同源和异源二聚体形式，二聚体形式的hBMP-7是其生物学活性主要形式。

2骨形态发生蛋白7的分子生物学特性

骨形态发生蛋白(BMPs)是转化生长因子-β(TGF-β)超家族中的一个亚群，从脱矿化骨的骨基质中发现，因其能诱导骨、软骨以及皮下、肌肉等部位异位骨的形成而得名。目前已发现15种BMP及40种BMP相关蛋白。

BMP7的信号传导途径:

TGF-β超家族成员的受体均包括I型和II型两种受体，属于丝氨酸/苏氨酸激酶受体家族，BMP7受体也包括I型和II型两种受体，I型受体包括ActRI、BMPR-IA和BMPR-IB，II型受体包括ActRII、ActRIIB和BMPRII。BMP7生物学效应是通过与II型受体结合，使I型受体发生磷酸化，该信号转导过程中还涉及TGF-β信号转导中的转录因子Smads，包括受体调节性Smads（Smadl，Smad5），共同作用性Smad（Smad4）和抑制性Smad（Smad6）。磷酸化的I型受体先作用于Smadl或Smad5羧基端末端2个丝氨酸，使之磷酸化，随后Smadl或Smad5再和Smad4结合为复合体，移到细胞核内，再作用于特定基因的启动子，引起相应的生物学效应。活化的I型受体还可以与抑制性Smad（Smad6）结合，并对下游的信号传导进行负性调控。BMP7的内源性拮抗物有noggin、follistatin、gremlin，它们可与BMP7结合而抑制其作用。

3骨形态发生蛋白7的作用机制

有研究发现，内源性BMP7可以通过抑制性Smads途径来抑制信号传递蛋白Smads的转移，阻断TGF.p的信号转导，从而抵消TGF-β的活性，调节细胞外基质(ECM)的合成与降解，发挥抗纤维化作用。

Yan等认为BMP7是P53家族的靶基因，能够调节与P53生理水平相关的细胞存活能力。

4骨形态发生蛋白7与肿瘤

4.1BMP7与肠道肿瘤的相关性

本人在实验中探讨了结直肠癌病人血浆中BMP7的含量和正常人的有无区别。结果表明：56例结直肠肿瘤患者中，35例术前血清BMP7水平为阳性；60例健康对照者血清中BMP7未检测到，两组间血清BMP7蛋白水平表达有显著性差异(P<0.01)。结合临床肠癌组病人CEA的结果发现：BMP7对结直肠癌的检测与CEA检测结果非常一致，但肠癌患者BMP7检测的阳性率高于CEA的阳性率，BMP7对肠癌患者更敏感、特异，是检测肠道恶性肿瘤的较灵敏指标。

4.2BMP7与其他肿瘤的关系

Yang等研究指出BMP7基因在不同前列腺癌细胞株中的表达情况并不一致，但BMP7与受体结合通过Smad信号途径都能抑制前列腺癌细胞凋亡，而此凋亡过程的调控与凋亡前体蛋白和抗凋亡蛋白关联不大。后来他们报道了BMP7能够增强存活素的活性，影响Smad和氨基端激酶（JNK）活性，减少前列腺癌细胞的凋亡，而JNK抑制因子能够中断BMP7抑制凋亡的作用，从而认为JNK信号途径是BMP7基因抑制肿瘤细胞的另一种重要途径。Doak等研究指出，BMP7广泛表达于前列腺癌细胞中，而较少表达于高分化前列腺肿瘤和良性前列腺组织，因此推测BMP7基因与前列腺恶性肿瘤的发生、发展以及侵袭性密切相关。

5骨形态发生蛋白7其相关药物在肿瘤治疗中的潜在应用

人骨形态发生蛋白-7(hBMP-7)又称为成骨蛋白-1(OP-1)，由于其具有较强的骨诱导能力而受到人们广泛关注。它与Ⅰ型胶原蛋白的缓释体移入骨干缺损部位，会导致有功能的新骨形成，显示出应用于骨与关节及软骨缺损修复的前景。而且同时对神经系统、造血系统的分化发育也有调控作用。

墨尔本蒙纳殊大学的免疫学教授刘俊平在对BMP7的研究过程中，发现这种蛋白质除了能够在胎儿发育期间促进骨骼的形成之外，还有一种新的功能，即抑制“危险”的端粒。这也是医学界首次发现BMP7可以抑制癌症。

6结束语

BMP7和TGF-β超家族的其他成员在肿瘤演进过程中的双重作用越来越受到人们的重视。肿瘤的发生发展是一个多基因参与、多因素介导的过程，BMP7及其信号传导途径在肿瘤发生及发展过程中，也需要与别的基因协同发挥作用。相信随着研究的进一步深入，BMP7的研究可为肿瘤的生物治疗提供一个新的思路。

参考文献

[1]NussenbaumB,RutherfordRB,TeknosTN,etal.Exvivogenetherapyforskeletalregenerationincranialdefectscompromisedbypostoperativeradiotherapy[J].HumGeneTher,2003，14(11):1107-1115.

[2]钱晖，谢颖，彭秀娟，等.BMP7基因定量检测在结直肠癌和胃癌诊断中的意义.临床检验杂志,2009,27(6):443-446.

基金项目：国家自然科学基金项目（30840053）；江苏省医学领军人才（LJ200614）；江苏省自然科学基金项目（BK2008232）；江苏大学科技创新团队和拔尖人才项目（2008-018-02）。