细支气管疾病和闭塞性细支气管炎

细支气管疾病和闭塞性细支气管炎

孙波

1细支气管疾病的定义及特征

所谓“细支气管疾病”是一种非特异性的描述性名称，包括诸多病变，主要累及内径小2mm的气道，包括细支气管和终末细支气管(12～16级)，以及呼吸性细支气管，还包括部分内径较小的小支气管(7～11级)，以阻塞性病变为特征。多数患者临床主要症状和体征为呼吸困难、咳嗽、阻塞性通气功能障碍和胸部影像有过度充气。上述虽然在概念上似乎已较清楚，但在临床上诊断却非常困难。这是因为在细支气管疾病，许多已有描述的组织病理类型与临床和影像之间缺乏明确的关联，即便存在明确关联者，可能因为有限的病理改变难以转化或解释其影像和不能引起需要临床诊断的症状及功能减退，从而影响临床诊断。另外，由于在解剖上其连接支气管和肺实质(肺泡)，从病因上细支气管疾病常常可能是远端肺间质或近端支气道疾病的一部分，各种感染或非感染性因素均可能损害细支气管导致可逆或不可逆损伤(阻塞)，并同时影响支气管和肺实质，如病毒感染、结缔组织病和其他免疫性疾病、吸入性损伤、药物反应、异体移植物移植及许多其他疾病，而一些支气管和肺实质疾病，也常累及细支气管。同时在判别细支气管病变呼吸功能减退时，还应考虑肺实质病变及支气管受累的影响。再者，细支气管病无论从临床，影像和病理学均表现的十分复杂、多变。病程可以为急性，也可以是慢性。影像既可表现为局限、多发或弥漫性，也可显示为远端小气道病变。至于病因，虽然可以明确，但大多数不清楚。

2细支气管疾病分类

细支气管疾病的组织病理学分型及临床特征复杂多样，也导致疾病命名不清、词条冗余或概念范畴重叠。虽然临床医生、病理学家和放射学家等从各自的视角进行了不同的分类，至今尚无一个被人们广泛接受。通常疾病分类主要是根据组织病理学分型或病因学。10年前，Wright及其同事提出了关于“小气道疾病”的权威性综述，其中包括了吸烟、矿物粉尘、移植性细支气管炎、闭塞性细支气管炎以及BOOP。在此之后，有许多文献指出细支气管疾病的范畴可能较先前的认识具有更多的异质性。此外，在大气道疾病和间质性肺病中细支气管受累也受到了重视。Ryu提出一个框架，将细支气管疾病分为：①以细支气管病变为主要病变的疾病(原发性细支气管病变)；②肺实质疾病中细支气管的显著受累；③大气道疾病中细支气管的明显受累。原发性细支气管疾病包括闭塞性细支气管炎(constrictivebron-chiolitis，obliterativebronchiolitis，bronchiolitisoblit-erans)、急性细支气管炎、弥漫性泛细支气管炎、呼吸性细支气管炎、矿物粉尘气道疾病、滤泡性细支气管炎以及其他极少见的类型。在数种间质性肺病中，细支气管亦可受累，包括过敏性细支气管炎、呼吸性细支气管相关的间质性肺病、隐源性机化性肺炎(特发性闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎，BOOP)，肺朗汉斯巨细胞性组织细胞增多症。通过

确定基本的组织病理学类型和评价相关的临床-生理学-放射学关系是确定一种细支气管损伤的临床意义最合理的方式。

3细支气管疾病在HRCT的主要特征

HRCT是目前公认的诊断和评价细支气管疾病的最佳影像学方法。随着螺旋CT，特别是多层螺旋CT，可以提供更多用于评价气道形态及功能的成像方法。气道的定量评价为CT对气道疾病，特别是细支气管疾病的研究提供更多的有用信息。正常情况下，细支气管因管壁厚度(<0.1mm)低于HRCT的分辨率而不显影，当发生细支气管炎症，出现细支气管管壁增厚、细支气管扩张、气管管腔嵌塞时，受累气道在肺外周易于鉴别。细支气管疾病在HRCT的表现可以简单地分为直接征象和间接征象。其基础是细支气管炎的阻塞性改变所造成的间接征象及细支气管炎的渗出性改变在HRCT上直接观察到的细支气管。

细支气管疾病的直接征象是直接看到病变的细支气管。细支气管管壁增厚可能由炎症或纤维化引起。管腔嵌塞伴分泌物或纤维化物表现为大小为2～4mm的结节样或线性分叉状小叶中央型暗影。树芽征(tree-in-bud)代表细支气管嵌塞的一种类型，其分叉的线性结构有多个邻近的分叉点。病变的细支气管也可表现为肺外周扩张充气、分支、环状或管状结构，由细支气管壁增厚和扩张所致。间接征象包括；①空气潴留，即气体陷闭，发生在阻塞或狭窄的小气道远端，系因测支通气或者受累气道未完全闭塞是的球瓣作用所致肺实质过度充气。目前，一些研究对空气潴留是否可以作为吸烟者细支气管疾病的敏感指标存在争议。Berger等认为，在吸烟者空气潴留与小气道平滑肌曾得炎性浸润相关，是吸烟者气道疾病的指标之一；而Vikgren则认为无论弥漫性或局灶性空气潴留都不能作为吸烟者气道疾病的敏感指标；②小叶中心型肺气肿，通常由吸烟引起，也吸烟气流受阻有关，最先发生于双上肺；③小叶中心气腔结节，是小的(常规CT扫描均于吸气末扫描成像。但是，如果病灶的大小低于HRCT可见的肺结构的下限，或细支气管区域不存在形态学改变，则很难发现这些细支气管病灶。但在呼气末CT或引入高密度气体时，可更清晰地显示常规吸气末CT上难以观察的细支气管疾病的形态学改变，如空气潴留或马赛克灌注等。

4闭塞性细支气管炎(BO)

闭塞性细支气管炎(BO)是临床上少见的导致进行性呼吸困难及气流受阻的肺细支气管闭塞性疾病，1901年由Lange首先提出。BO是一个病理学概念，病理特征为细支气管及其周围炎症和纤维化导致管腔的闭塞。该病药物治疗无明显疗效，63％以上的患者

5年内死于呼吸衰竭。

4.1病理学表现及病理机制

4.1.1病理学表现BO的病理学表现为细支气管黏膜下或外周炎性细胞浸润和纤维化致管腔狭窄，而管腔内无肉芽组织形成。轻时仅在细支气管黏膜、黏膜下和管壁外周有轻度炎性细胞浸润，细支气管上皮细胞可坏死。随着病变进展，管壁胶原组织产生，逐渐发生纤维化和瘢痕收缩，造成管腔的缩窄与扭曲，严重时管腔可完全闭塞。

4.1.2病理机制移植在临床上与BO关系最为密切，骨髓移植及肺移植后的急性排异反应和淋巴细胞性支气管炎、细支气管炎是最显著的危险因素。其他潜在的危险因素包括巨细胞病毒性肺炎、非巨细胞病毒性肺部感染及HLA配型不匹配。这些发现均支持如下假说：BO为同种(异体)免疫介导的上皮细胞和内皮细胞损伤，非免疫性炎症如病毒感染、缺血性损伤也可以诱发BO。另有报道T淋巴细胞和与其相关的细胞因子(白细胞介素-2和γ干扰素)在移植相关的BO中起重要作用。

4.2BO的发生原因

4.3临床表现

BO的临床症状和体征往往呈现非特异性。大多数患者表现为逐渐进展的呼吸困难，常伴有咳嗽、喘息，肺部的啰音及哮鸣音是常见的体征。移植患者出现以下三种情况提示移植后BO：FEV1快速下降，12个月内导致呼吸衰竭和死亡；慢性、逐渐进展性FEV1下降；在较长时间的稳定期之后出现FEV1快速下降。非移植患者BO的发生可有三个阶段，特别是在有毒气体损伤之后：第一阶段为一个急性的发热过程伴咳嗽和不同程度的呼吸困难，可发生ARDS及死亡，该阶段通常为2周；第二阶段可为一段时间的缓解；1～2个月后可进展至第三阶段，进展性的呼吸困难和咳嗽为显著的症状，这个阶段可以进展很快，最早在l～2个月内死亡。

4.4影像学表现

BO的胸部X线片表现常呈非特异性，诊断BO不够敏感，40％的BO患者的胸部X线可能正常。高分辨率CT(HRCT)在各种原因引起的BO诊断中非常有意义。HRCT中的典型表现为节段性或小叶性透过度减低及马赛克征。马赛克征及呼气相空气潴留征为BO患者HRCT的间接表现，而直接表现为支气管管壁的增厚。马赛克征产生原因为支气管阻塞区域血流灌注下降，再分配至其他正常的肺组织。呼气相空气潴留征被认为诊断BO的敏感性及准确率最高。Leung等发现，HRCT所示的空气潴留征诊断BO的敏感性为91％，特异性为80％，准确率为86％。另外支气管扩张也较常见，出现于病程稍晚阶段。

4.5诊断

移植相关BO的早期诊断有利于肺功能稳定。肺活检是确诊BO的惟一方法，但这是非常困难的，特别是在移植后的早期。1993年国际心脏与肺移植协会(ISHLT)推荐一个临床上根据肺功能的变化定义替代BO的概念——BOS，所以BOS可以说是对于BO临床症状的描述，可以根据肺功能定义而不需要活检病理。在移植术后间隔3～6周两次最高FEV1的平均值，若患者的FEV1下降超过该平均值的20％则可以定义为BOS。FEV1下降至少应持续1个月，而且非其他病因所致，如支气管吻合口狭窄、急性感染或急性排异反应。2001年ISHLT修订了BOS的分级标准，推荐增加新的分级“隐匿性BOS”或者称为BOS0-p，应用用力肺活量25％～75％水平的平均呼气流量(FEF25%～75%)作为此分级的定义。其他文献也提出FEF25%～75%在检测早期气道阻塞方面较FEV1更敏感。一项针对单肺移植者的研究证明了BOS分级中0-p级的FEF25％-75％标准，具有80％的敏感性及82.6％的特异性，对于BOS的发生有很好的预示作用。但是在双肺移植者的研究中显示0-p级的FEV1标准对于疾病的发展有更好的预示作用。器官移植及有毒气体暴露后BO的诊断因为有明显的接触史不易遗漏，但是其他原因所致的BO容易被忽视。所以当出现咳嗽、呼吸困难，肺功能提示持续的阻塞性通气障碍，并且在治疗的同时病情仍然进展时应考虑非移植相关性BO的诊断。胸部X线片及HRCT表现的小气道阻塞征象，如呼气相的空气潴留征、马赛克征均可以作为BO诊断的依据。经支气管活检可以提供诊断BO的证据，当非移植相关性BO及支气管镜活检不能提供病理诊断时，肺组织活检包括开胸肺活检或者胸腔镜肺活检(VATS)是必要的。

4.6治疗

虽然近几十年对于移植后病理的认识有了较大的进步，但是对于移植相关BO的治疗没有明显的进展。BOS的治疗主要为增强免疫抑制治疗，包括糖皮质激素、各种抗淋巴细胞抗体治疗、环胞菌素A、他克莫司、甲氨蝶呤、环磷酰胺、西罗莫司、全身淋巴结照射。这些治疗对一些患者可以延缓他们肺功能的恶化，但是没有证据证明可以明显有效的改变移植相关BO的病程。急性排异反应的频率及严重程度与BO的发生明显相关，所以早期、积极的应用免疫抑制治疗预防急性排异反应可以减少BO的发生。有研究证明诊断BOSl的患者应用大环内酯类药物阿奇霉素有效，患者在应用免疫抑制剂治疗的同时应用阿奇霉素，平均持续13.7周，5／6的患者肺功能显著改善。对于非移植相关BO的治疗，大多使用激素，但是效果各异。大环内酯类抗生素被报道应用于RA相关的BO，激素常推荐用于吸人性损伤相关的BO，此治疗的证据较多。无论BO是移植相关还是其他原因所致，当给予充分治疗后病情仍进展，应考虑再次肺移植。再次移植的患者，BO发生的危险性较第一次移植并无明显不同。但是供体的不足和不断增加的潜在受体，使再移植受到争议和伦理学上的挑战。综上所述，BO是导致进行性呼吸困难及气流受阻的小气道疾病，它可以继发于骨髓移植、肺移植及心肺移植，但也可为某种肺部感染、药物不良反应、有毒物质吸入及自身免疫疾病的并发症，非移植相关的BO较少见。BO为移植后肺功能衰竭及导致死亡的主要原因，早期发现对于稳定肺功能有重要意义，对于进展期BO的免疫抑制治疗，疗效不确切。故针对移植后的排异反应、病毒感染等危险因素进行积极治疗，对于治疗早期BO，以及延缓其进展有着重要的意义。

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