延迟亚低温治疗对脑出血后出血灶周围水肿形成的影响

延迟亚低温治疗对脑出血后出血灶周围水肿形成的影响

赵军苍郭翠霞张丽娜刘晓英任敬王献明刘

赵军苍郭翠霞张丽娜刘晓英任敬王献明刘晓红

（邯郸市中心医院河北邯郸056001）

【摘要】目的：本研究将探讨延迟亚低温及常温组在脑出血后限制脑水肿、改善神经功能缺损等方面的差异。方法：共41名ICH患者接受了亚低温治疗，延迟亚低温组22名，常规组19名。在入院后第1、2、3、6、11、14天对所有患者进行CT检查，计算血肿及脑水肿体积。入院时进行GCS评分，发病后90天进行mRS评分以评估预后。比较延迟亚低温组及常规组上述参数的差异。结果：研究结果显示，延迟亚低温组脑水肿体积无明显变化，常规组脑水肿体积有明显增大，两组之间有统计学差异。结论：总的来说，延迟亚低温治疗是治疗ICH安全有效的方法，在限制ICH后出血灶周围水肿的形成方面效果比常规治疗更好。

【中图分类号】R743.34【文献标识码】B【文章编号】1003-5028（2015）8-0552-01

Delayedhypothermiaonperihemorrhagicedemaafterintracerebralhemorrhage

【Abstract】BackgroundItistoexploretheeffectofdelayedbrainhypothermia(BH)onbrainedemaformation48hoursafterintracerebralhemorrhage.MethodFortyonepatientswithICH(>25mL)weretreatedbyhypothermiatherapyincludingdelaybrainhypothermiagropeandnormaltemperaturegrope.EvolutionofhematomavolumeandperifocaledemawereevaluatedwithCT.Functionaloutcomewasassessedafter90days.ResultInthedelayedhypothermiagroup,edemavolumeremainedstableduring14days,whereasedemasignificantlyincreasedintheselectiveheadhypothermiagroup.ICHcontinuouslydissolvedinbothgroups.Nosignificantsideeffectsofhypothermiawereobserved.Conclusiondelayedhypothermiatherapyhadagreatereffectonpreventingtheincreaseofperi-hemorrhagicedemainpatientswithlargesICHthanselectivenormaltherapy..

自发性颅内出血（Intracerebralhemorrhage,ICH）占卒中的10-30%，发病后30天的死亡率高达52%【1】。出血灶组织发生不可逆损伤后，一连串的级联反应使局部血压升高，脑水肿，兴奋性细胞中毒，引起出血灶周围组织的继发性损害。自发性颅内出血的治疗包括血肿清除术，药物保守治疗等，但到目前为止，治疗自发性ICH的最佳方案仍有争议，同样也没有能够有效控制出血灶周围水肿的治疗方案【2】。最近有基础研究结果提示低温治疗对于ICH有明显的神经保护作用【2】。虽然水肿形成的自然过程机制目前仍不明确，基础及临床研究提示亚低温治疗能够通过多种通路实现其神经保护作用，限制并缓解急性脑损伤后，例如缺血性卒中，脑外伤，脑出血等，的脑水肿占位效应【3】。

目前亚低温治疗多在患者发病12小时内进行，能够减少ICH的继发性损伤，如脑水肿，血脑屏障损害，炎症及出血灶周围的氧化应激损伤。因为血肿周围组织损伤自ICH发生后逐渐进展，本研究将探讨ICH后延迟的亚低温治疗（ICH发病超过12小时）是否能够影响脑水肿形成，血脑屏障的通透性，炎性反应【4】。

1研究方法

（1）患者选择

入组标准：由于ICH患者血肿体积≈30ml时死亡率极高，本院重症监护室内所有幕上出血体积>25ml的患者被选择参加此项研究。

排除标准：INR>1.4，正在接受抗凝治疗，外伤引起的ICH，颅内肿瘤，血管结构异常，幕下出血，症状出现至入院时间间隔超过12个小时，年龄<18岁。处于全身衰竭状态、体温过低者、并发低血压或低血压休克尚未纠正者及伴有严重心血管功能障碍和肾功能不全者，不纳入亚低温治疗组。

将患者随机分为两组：延迟亚低温治疗组（delay，D组）及常规组（normal，N组）

（2）基本处理

入组患者通常意识水平较低或者需要对呼吸道进行保护。尽可能减少病人的自主肌肉活动，同时静脉使用冬眠肌松剂。所有患者均使用脑室内导管监测颅内压（ICP）。当ICP增高时（>20mmHg超过15分钟），使用20%甘露醇125-250ml或10%生理盐水100ml进行脱水降颅压治疗。

在亚低温治疗期间，每隔4个小时测量患者的电解质及血糖。必要时通过补液矫正电解质平衡异常，使用120-180mg/dl胰岛素调节血糖。通过血压及中心静脉压判定体液代谢是否平衡。根据患者情况进行手术清除血肿或脑室外引流或保守治疗。所有患者均接受预防感染、脱水及胞二磷胆碱、神经节苷脂钠等常规内科治疗。

（3）亚低温诱导

本研究使用冰毯联合冰盐水洗胃的全身亚低温疗法。在症状出现后12小时后诱导亚低温。目标体温控制在35°C（鼓膜温度）。采用自然复温法，停止亚低温治疗后使患者大约每4h复温1°C，在12h后使其体温恢复至37°C。

（4）记录相关参数

记录两组患者GCS评分及病死率等指标，在发病后90天，对患者进行mRS预后评分。

（5）影像数据收集

通过头部CT评估两组患者血肿的体积及病灶周围水肿的体积变化。所有重症监护室的ICH患者需要在入院后前3天及第7天、第14天及出院前接受CT检查。血肿体积使用SiemensLeonardoV半自动软件进行测量。使用MRI测量及血肿周围水肿的体积。

（6）数据统计

使用SPSS13.0统计软件进行统计分析，分类变量使用卡方检验或Fisher精确检验，计量资料使用t检验。P<0.05有统计学意义。

2结果

（1）患者基本资料

延迟亚低温治疗组共22名患者（13男，9女），平均年龄60±9岁，入院时平均GCS评分为5（3-10），平均脑实质血肿体积为56±27ml。常规治疗组共19名患者（12男，7女），平均年龄59±9岁，入院时GOS评分为5（3-9），平均脑实质血肿体积为58±29ml。两组患者基线水平各项参数无统计学差异（见表1）。

延迟亚低温治疗组中9名患者出现脑室内出血，其中1名出现脑积水；常规组中8名患者出现脑室内出血，其中4名出现脑积水（P=0.9，Fisher精确检验）。通过脑室内引流治疗脑积水，进行脑室内抗纤治疗。

（5）发病后90天的死亡率及预后

延迟亚低温组患者在发病90天后无死亡病例，常规治疗组中3名患者死亡（P>0.05）。延迟亚低温治疗组的22名患者中，6名（27.3%）mRS评分3分，11名（50%）mRS评分4分，5名（22.7%）mRS评分5分。在常规组存活的16名患者中，2名（12.5%）mRS评分2分，3名（18.75%）mRS评分3分，6名（37.5%）mRS评分4分，5名（31.25%）mRS评分5分。

3讨论

ICH后脑水肿的机制到目前为止并不明确。有理论认为血肿的占位效应压迫大脑，导致被压区域组织微循环紊乱，缺血缺氧，最终出现血肿周围脑组织水肿【5】。但是，目前没有研究结果表明血肿的占位效应所导致低灌注的程度或持续时间足以产生缺血性脑损伤。研究者开始把注意力放在从血肿中释放出的导致脑水肿的生化物质上。ICH后脑水肿的形成主要包括两个时期：急性期（ICH后2天）：凝血级联反应的激活，血块形成；亚急性期（ICH3天后）：红细胞崩解及血红素诱导的神经细胞毒性。血肿能够破坏BBB的完整性并直接导致脑实质细胞死亡。铁是血红素的降解产物，大脑内铁超载会引起自由基的形成及氧化损伤，如ICH后的脂质过氧化反应。炎性反应包括白细胞累积及脑实质补体系统的激活，均在与ICH相关脑水肿的形成中起重要作用。

最近MacLellan等使用向基底节区注射自体全血的ICH大鼠模型进行研究，发现在建模成功后1小时或4小时开始BH处理，均能够减轻脑水肿、血脑屏障功能紊乱及炎性细胞的渗透。本研究结果表明ICH后3-24小时内开始BH处理对ICH大鼠均有神经保护作用，与NT组相比，大鼠ICH后脑水肿的形成明显受到抑制，这提示延迟的亚低温治疗对ICH后脑水肿的形成仍是有效的；而且ICH后6小时进行BH处理能够减少病灶处DNA的氧化损伤，改善大鼠行为功能缺损。这些效应并不是亚低温的生理学作用结果，因为在所有大鼠未发生ICH的对侧大脑半球中，未发现上述结果，这提示HT本质上没有影响正常脑组织中脑组织水含量及DNA的氧化损伤。根据我们的研究结果，ICH后12小时使用BH处理，能够限制基底节区的血管源性水肿，这种效应的作用机制可能是亚低温治疗改善血肿周围区域BBB损伤，并减少了DAN氧化应激损伤，从而改善了功能缺损。

本研究存在一些不足之处。我们没有判定延迟的BH对ICH的神经保护作用是否为长期存在的。有关延迟BH（ICH发生后2-3天）是否能够减轻脑水肿还需要进一步研究。

4结论

总的来说，BH能够显著降低ICH后的脑水肿，即使在ICH后24小时才进行BH治疗。BH能够减轻BBB功能损害、炎性反应、DNA的氧化应激损伤。

参考文献：

[1]苏里，张安龙，张阳春.亚低温调节神经细胞凋亡的机制研究进展[J].北方医学，2014，11（3）：50-51.

[2]WuTC，GrottaJC.Hypothermiaforacuteischaemicstroke[J].LancetNeurol，2013，12（3）:275-284.

[3]谭启德.应用亚低温疗法治疗重型颅脑损伤的临床疗效分析[J].当代医药论丛，2014，12（1）：52-53..[4]赵继宗.微创神经外科学[M].北京：人民卫生出版社，2005：422-425.

[4]吴守芳.早期强化降压联合亚低温治疗对脑出血患者术后再出血和预后的影响[J].中国实用医药，2014，9（3）：72-73.

[5]王拥军.血管病临床检查与诊断手册［M］．北京：人民卫生出版社，2009: