注射剂过滤除菌的风险控制

注射剂过滤除菌的风险控制

姜坤

黑龙江省哈尔滨市150000

摘要：在无菌生产工艺当中主要包含了无菌分装工艺和过滤除菌工艺。比如说，注射用阿奇霉素，这就属于无菌分装工艺，主要是设计为冻干粉针，其主要特点在于药物溶液在进行无菌过滤之后，在无菌的条件下将其注入到灭菌容器当中进行冻干封存或者是进行无菌封装封存。我们主要对这种类型的产品在生产过程中，终端过滤除菌工艺当中，所出现的一些质量风险因素和控制途径进行分析和研究，以供参考。

关键词：注射剂；过滤除菌；风险控制

引言

注射剂主要指的是一种药物和相应的分散介质溶剂等共同形成的可以向体内注入的悬浊液、乳状液以及溶液等，或者是一些在使用之前稀释或者配制成混悬液溶液的粉末以及浓溶液的无菌制剂，通过我国相关要求规定，依照无菌保证水平、风险水平进行管理。终端灭菌工艺是注射剂灭菌过程中使用最普遍最合理的一种方式，如果某些药物无法耐受终端灭菌工艺，也就是一些对热不稳定性的药物，使用的主要灭菌方式为无菌生产工艺。

1过滤除菌工艺

1.1GMP对过滤除菌的规定

当前在新版的无菌药品规定当中对相应的条款作出了规定，可最终灭菌的产品不得通过过滤除菌的方式替代最终灭菌工艺，若是药品在进行生产的过程中无法在最终包装容器当中完成灭菌操作，可以通过除菌过滤器对药液进行过滤，放入到已灭菌的容器当中，因为除菌过滤器无法全部滤走病毒和支原体，所以可以通过热处理等方式对除菌过滤法无法消灭的细菌进行灭除处理。与此同时，还可以通过相应的措施对过滤药液当中残留的细菌进行控制。在过滤除菌工艺当中一定要控制细菌的相对水平，保证细菌的数量达到最低，并且对风险进行相关控制，是一种很难处理的除菌工艺。

1.2过滤除菌膜选择的理论依据

在进行除菌过滤工艺操作的过程中，有很多因素会对工艺的应用产生影响，主要是微生物的特征、液体的性质等，在除菌工艺操作的过程中使用的方法主要有微孔过滤法、超滤、反渗透法。反渗透法主要是对离子进行交换，将水中的可溶性金属盐取出，与此同时还可以去除病毒、细菌和一些有机物。超滤的作用主要是分离一些大小在1~20nm，分子量处于300~1000000粒子，在微孔过滤的过程中，主要是将滤液当中的0.1微米到100微米的微粒去除。通常条件下，细菌微粒的大小通常在0.3微米左右，所以微孔过滤能够有效的去除注射剂生产过程中药液当中的细菌，在GMP相关规范要求当中，对0.22微米以及更小空间的除菌过滤膜参数进行了规定，主要因为FDA对滤膜的完整性和破坏性的相关试验，也被叫做细菌挑战性测试，在药品生产和鉴定的过程中除菌滤膜主要是依照国外提出的截留微生物试验的相关方法进行控制，并不是简单依照平均粒径来进行分析。

通常条件下在注射液生产的过程中，过滤器滤膜的空间设置在0.2微米到0.22微米。在终端过滤的工作开始之前，通常需要进行深层预过滤器的设置，选择合理的预过滤方式，能够让终端过滤器的使用寿命延长。比如说某制药单位在进行阿奇霉素生产的过程中，选择的预过滤器主要是孔径为0.45微米的深层过滤器，可以有效的进行预过滤操作。

2过滤除菌的风险

2.1注射剂过滤除菌工艺无菌保证的困难性

出现无菌注射剂药品污染源，主要与室内毒素、微粒和一些微生物等因素有关。具体分析其源头可以发现这些微生物主要来源于没有经过过滤的外界空气、水以及人员，所以需要严格的对设备和原辅料进行消毒，很多微粒是由外界空气、人员着装以及设备当中带来的，而一些热源或者内毒素主要是由于清洁不彻底的容器、注射用水和原辅料当中带来的，可以发现在进行除菌过滤的过程中，一定要注意对工艺气体供应、水和工艺物料等进行严格的控制，通常条件下，细菌最小为0.3微米左右，但是流感病毒的直径可以达到0.1微米，因此无法100%的将细菌去除。对于一些更小的支原体或者细菌，无法通过除菌过滤器将其完全去除，所以需要依照相关要求，对生产系统的环境严格的控制。

2.2注射剂无菌检查的局限性

无菌检查工作也并非万无一失的，根据我国药典的相关规定可以发现，在无菌产品使用抽样的过程中主要进行无菌检查，对该批产品是否达到无菌要求进行判断，一批过滤除菌产品可能造成污染的因素多种多样，无菌的均匀性较差，如果某些产品发现10%的染菌率，根据我国相关药典规定无菌检测抽样量等于2的时候，无菌检测的几率可以达到81%，如果选取的样品数量增多，达到无菌检测的几率可以达到35%，如果取样率进一步增大，达到20的时候，无菌检测率只能达到12%，通过相关分析研究发现，通过让无菌检测样本数量扩大的方式对产品的无菌性进行检测是不现实的。

与此同时，产品染菌率越低，那么抽样样本进行无菌检查的过程中，产品造成的风险也越大，如果某批产品当中，药品染菌率值只有1%，那么依照欧洲药典相关要求的20为计量单位，那么可能会导致无菌检查几率达到82%，也就是，每进行100个批次的药品检查，可能会出现82批样品被错认为合格的情况。

因为很多无菌产品具有较高的经济价值，而无菌检测的方式属于破坏性检测的方式，另外让样本数量增加是十分困难的，与此同时在进行控制的过程中只是对检验过的每一个工艺流程和培养基进行无菌模拟试验，通过这样的方法比当前无菌检验的方式效果更好，不需要使用大量的检验样本。而且从很多检验样本的角度而言，很多医药界人士提出最好需要将无菌检验的样本控制在20个批次以内，总而言之，在当前进行过滤除菌注射液产品检验的过程中，依照两个样品来对产品稳定程度进行控制，没有实际意义。

3基于风险控制的过滤除菌管理方向

分析上述情况可以发现，注射药品无菌生产的过程中一定要重视严格的控制生产操作环境以及加强检验。在实际操作的过程中，一定要注意积极强化过滤除菌生产工艺的控制，依照相关要求进行验证，主要是除菌过滤系统验证和培养基模拟灌装验证等，根据相关要求规定，在液体除菌过滤的过程中需要分成以下几个部分，首先对过滤器进行选型，其次需要确定验证方案是否合理，第三需要进行微生物活力的测试，接着需要做好产品完整性测验参数的控制工作，然后需要进行过滤工艺的模拟和兼容性的测试，分析析出物，并且最终生成相应的检验报告。

最后需要对员工进行专业的培训，让员工在生产过程中出现问题的情况减少，提高员工的质量意识，并且采取相应的方案进行完善和改进，重视再检验的过程。

结束语

总之，药品在生产过程中一定要注意加强管理，控制细菌的数量，尤其是注射剂，需要对无菌操作规程进行严格的控制，主要需要保证工序操作的时间符合要求，注射用水的储量实现符合要求，另外需要依照相关规程进行操作，严格的控制空气的洁净性，加强注射剂过滤除菌的风险控制，保证注射剂的安全性符合使用的具体要求。

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