地西他滨治疗骨髓增生异常综合征1例并文献复习

地西他滨治疗骨髓增生异常综合征1例并文献复习

宫文玉

宫文玉（安徽省滁州市第一人民医院血液科239001）

【摘要】骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于恶性造血干细胞的克隆性疾病。近年来发现MDS细胞的基因组DNA存在异常甲基化,研究表明50%以上的MDS患者存在抑癌基因如p15的高甲基化,可能采用DNA甲基化转移酶抑制剂进行治疗。地西他滨(decitabine,5-氮杂-2’-脱氧胞苷,商品名为dacogen)是一种2’-脱氧胞苷类似物,特异的DNA甲基化转移酶抑制剂,可逆转DNA的甲基化过程,激活沉默失活的抑癌基因。2006年,美国食品药品管理局(FDA)批准其用于骨髓增生异常综合征(MDS)的治疗。我国国家食品药品监管局(SFDA)2009年批准地西他滨免临床试验直接上市。目前该药在国内尚未展开大范围的临床应用,中国人应用地西他滨是否安全、有效,仍有待探索。我科室用地西他滨治疗1例MDS-RAEB-II，共11个疗程，取得满意疗效，现报告并作文献复习。

【关键词】住院患者跌倒危险因素分析和预防措施

【中图分类号】R453【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）31-0396-01

1病例资料

1.1病史资料

患者，女性，56岁，因“头昏、乏力、牙龈渗血20余天”，2010年07月09日入院。

体检：T36.6℃,轻度贫血貌，皮肤黏膜无黄染、瘀点、瘀斑，浅表淋巴结无肿大，胸骨无压痛，心肺无异常，肝脾肋下未触及。

血常规：白细胞3.0×109/L，中性粒细胞0.8×109/L，血红蛋白95g/L，血小板59×109/L。骨髓细胞学报告：骨髓增生活跃，粒系占44.40%，红系占32.80%，粒红比1.35:1，原始粒细胞占18.4%，易见病态粒细胞，可见大红细胞，符合MDS-RAEB-II。骨髓活检：可见较多幼稚粒细胞增生，有些幼稚粒细胞远离骨小梁边缘，呈簇状或散在分布于骨小梁中央（ALIP）。采用荧光原位杂交（FISH）检测MDS相关的核型异常：5q-：无法杂交，7q-：180/300（阳性标准>5%），20q-：186/300（阳性标准>10%）+8：0/300（阳性标准>5%）。诊断：MDS-RAEB-II，IPSS评分为3分(高危)。

1.2治疗方法

采用地西他滨5天方案，分别于2010-07-16，2010-08-16，2010-09-16，2010-10-14，2010-11-15，2010-12-14，2011-01-15，2011-02-12，2011-03-15，2011-04-15，2011-05-21予地西他滨30mg静滴（20mg?m2-1?d-1），连用5天，共用11个疗程。治疗期间同时予保肝、保胃、止吐、水化、碱化等支持治疗。

1.3结果

用药过程中患者一般情况好，未出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻或便秘等不适。第一疗程用药后一周患者出现轻度骨髓抑制，血常规：白细胞2.8×109/L，血红蛋白86g/L，血小板50×109/L。于第9天出现畏寒、发热、咽痛，给予抗感染对症治疗，约一周后骨髓造血逐渐恢复，体温正常，牙龈肿痛、渗血好转。用药一月后复查骨髓原始粒细胞占6.4%。第二疗程治疗后骨髓原始粒细胞比例降至0.8%，血常规：白细胞4.5×109/L，血红蛋白119g/L，血小板220×109/L，头昏、乏力好转，牙龈肿痛、渗血消失，临床评价达完全缓解。此后继续给予地西他滨20mg（20mg?m2-1?d-1）×5天一疗程，每月一次，共9疗程，期间8次复查骨髓原始粒细胞均低于5%，骨髓抑制期后血常规均恢复正常。患者每次用药后1至2周时出现轻度骨髓抑制，白细胞2.8-3.3×109/L，血红蛋白110g/L左右，血小板79-100×109/L，第二疗程开始均未出现发热等感染症状。第10次及第11次用药后出现一过性的转氨酶一倍以内升高，无胆红素升高，给予保肝等对症治疗后恢复正常。

2讨论

MDS的治疗包括支持治疗、细胞因子治疗、化疗和骨髓移植等,大多数临床疗效欠佳,惟一能治愈MDS的方法是异基因造血干细胞移植,但对于大多数MDS的老年患者并不适用,而小剂量化疗对中高危患者则疗效低、复发率高。

通常情况下,基因表达水平与DNA甲基化呈负相关,基因启动子区域甲基化从而导致该基因沉默。甲基化状态的改变是肿瘤发生的一个重要因素,表现为基因组整体甲基化水平降低和CpG岛局部甲基化水平的异常增高,结果导致基因组的不稳定，细胞无节制的生长增生和致癌作用[1]。抑癌基因的高甲基化异常在多种肿瘤的发生、发展中有重要的作用。有研究发现MDS存在p15基因高甲基化，追踪MDS进展发现,p15基因正常的早期患者随疾病进展发生了甲基化[2，3]。在MDS中,可检测到细胞周期素依赖性激酶抑制因子p15INK4B有异常的甲基化作用,而其失活则增加了MDS向白血病转化的进程[4，5]。故DNA过度甲基化是骨髓增生异常综合征的发病原因之一,与MDS的发生、发展、预后及治疗反应密切相关。

现认为DNA异常甲基化使抑癌基因表达受抑是MDS的发病原因之一,故采用DNA甲基化转移酶抑制剂治疗有可能缓解病情。低甲基化药物通过抑制DNA甲基转移酶1(DNMT1)使抑癌基因恢复正常低甲基化状态,重新激活那些由于DNA过度甲基化而失活的基因,使细胞恢复正常终末分化、衰老或凋亡。地西他滨是一种有效的低甲基化药物，通过磷酸化后直接掺入DNA，抑制DNA甲基化转移酶，引起DNA低甲基化和细胞分化或凋亡来发挥抗肿瘤作用，从而恢复控制细胞分化增殖基因的正常功能[6,7]。地西他滨治疗MDS的Ⅱ期临床研究首先在欧洲进行,169例(中位年龄为70岁)中、高危的MDS老年患者接受低剂量的地西他滨(每疗程135mg/m2)治疗，总有效率为49%，病死率为7%[8]。美国M.D安德森癌症中心1995～2005年进行了1项历史对照研究显示地西他滨组的生存率较强烈化疗组高(中位生存期:22个月和11个月;2年生存率为:47%和25%)。经多元生存分析,证实地西他滨能改善生存[9]。美国地西他滨的Ⅲ期多中心随机对照研究共入组170例MDS患者,随机分组为治疗组和对照组,治疗组予15mg/m2静脉注射>3h,每8小时1次,连续3d(每疗程总剂量为135mg/m2),每6周重复1疗程;对照组予最佳支持治疗。地西他滨治疗组获得了17%的客观缓解率，其中完全缓解率9%，部分缓解率8%；而对照组反应率为0%(P<0.001)；另外12例(13%)接受地西他滨治疗的患者得到了血液学改善，疗效持续时间平均为41周。第1次完全缓解或部分缓解后疗效持续的中位时间为3.3个月。与对照组相比，治疗组有延长MDS向AML进展或死亡时间的趋势(对照组中位生存期为7.8个月；治疗组中位生存期为12.1个月)。同时亚组分析显示，国际预后积分系统分期的中危/高危患者在治疗组的中位生存时间较对照组长(12个月和6.8个月)；在初治MDS中治疗组的中位生存时间也较对照组长(12.6个月和9.4个月)。所有对地西他滨有治疗反应的患者均有较好的生活质量，在反应期间并不依赖输注红细胞、血小板及生长因子等，同时，在生长因子的支持治疗下,毒性作用也是能耐受的，最常见的不良反应是严重的骨髓抑制，高胆红素症(12%)、肺炎(10%)、便秘(1%)[10]。

但现有的几乎所有数据都是源于国外报道,目前国内地西他滨治疗MDS病例的报道较少，本病例报道旨在初步揭示其应用于国人的疗效情况。该病例56岁女性，分型为MDSRAEB-II，伴复杂核型，IPSS评分为3分，属高危患者。目前已完成11个疗程，症状及血常规改善，多次复查骨髓原始粒细胞<5%，且未出现严重骨髓抑制、高胆红素血症、肺炎、便秘等，提示地西他滨治疗MDS疗效显著，其改善病情、延缓病情进展、改善生活质量效果明显，初步显示地西他滨5d方案及其剂量用于治疗中国人MDS安全、有效。

参考文献

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