妊娠期肝内胆汁淤积症治疗进展

妊娠期肝内胆汁淤积症治疗进展

李云孔建平

李云孔建平（浙江省建德市第一人民医院妇产科311600）

【摘要】妊娠期肝内胆汁淤积症是发生于妊娠中晚期特有疾病，是妊娠胎儿死亡的主要原因之一，若不能有效处理，将严重影响妊娠结局。本文重点介绍其治疗进展。

【关键词】胆汁淤积妊娠治疗

【中图分类号】R714.25【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）25-0094-02

妊娠期肝内胆汁淤积症(IntrahepaticCholestasisofPregnancy,ICP)，是一种严重的妊娠中晚期并发症，是导致围产儿死亡的主要原因之一，多见于高龄产妇、双胎或多胎妊娠、既往有胆汁淤积病史的孕妇，再次妊娠ICP复发率为40％～70％[1]。其临床上以皮肤瘙痒、黄疸和皮肤划痕为特征，其它可有恶心、呕吐、食欲减退、腹痛腹泻等表现。目前，ICP病因不明，可能与遗传、免疫因素、激素和硒缺乏等有关。其主要机制为体内雌激索升高，引起母体胆汁酸增高，胎盘胆汁酸转运障碍，代谢异常，引起母儿胆汁酸储留。ICP患者一般产后症状及生化指标迅速完全恢复正常，预后良好，但易导致早产、胎儿宫内窘迫、死胎、死产，使围生儿患病率和死亡率增高。关于该病诊断不难，如能及时采取有效治疗，可显著改善妊娠结局。本研究对妊娠期肝内胆汁淤积症治疗研究新进展做一综述。

(一)一般处理

因ICP患者有皮肤瘙痒症状，反复抓挠皮肤可引起皮损继发感染，应注意皮肤护理，如局部涂抹炉甘石洗剂、含有薄荷醇的润肤霜等可缓解瘙痒症状。对患者进行健康宣教，使患者了解ICP的发病原因、常见症状以及母儿预后等知识。适当卧床休息，取左侧卧位以改善胎盘血流量，予以吸氧、补充维生素、营养，预防胎儿宫内生长受限的发生，定期复查肝功能及血清胆汁酸水平。同时需重视妊娠期高血压病、妊娠期糖尿病等妊娠期重要并发症的处理。

(二)药物治疗

1.熊去氧胆酸(UDCA)

UDCA是一种亲水、非细胞毒性二羟胆酸，是目前治疗ICP的一线推荐药物，Palma首先报道用于治疗ICP[2-3]。UDCA通过激活钙离子、蛋白激酶C组成的信号网络，并通过激活分裂活性蛋白激酶来增强胆汁淤积肝细胞的分泌能力，使血液及肝细胞中内源性疏水胆酸浓度降低，达到抗胆汁淤积的作用。UDCA还能竞争性地取代细胞膜和细胞器上的毒性胆酸分子，防止肝细胞和胆管细胞受到更多毒性胆酸的损害。上述作用具体表现在：(1)细胞保护作用。UDCA结合物能明显减轻疏水胆酸诱发的肝细胞的细胞溶解，减少培养鼠和人类肝细胞由毒性胆酸诱发的细胞凋亡。(2)膜稳定作用。UDCA可防止胆酸诱发的腺粒体膜渗透性改变，也就是说可通过膜稳定作用来防止毒性胆酸诱发的腺粒体膜、基底膜和小胆管膜损害。(3)抗氧化作用。UDCA能抑制毒性胆酸引起的枯否细胞激活，还能增加肝细胞谷胱甘肽和含硫醇蛋白的水平，防止肝细胞的氧化损伤。(4)免疫调节作用。UDCA通过降低疏水胆酸的刺激作用间接抑制，并通过激活糖皮质激素受体直接抑制组织相容性复合体(MHC)Ⅰ类和Ⅱ类基因的表达。目前没有公开发表的有关UDCA对胎儿不良反应的报道，妊娠中晚期使用安全性良好，但其代谢产物石胆酸可能对胎儿有毒性作用，孕28周以前安全性未明确，故用于孕28周以后ICP治疗[4]。UDCA常用治疗剂量为15mg.kg.d，分3次口服，常规剂量疗效不佳而又未出现明显副反应时可加大剂量至每日1.5～2.0g。

2.腺苷甲硫氨酸（SAME）

SAME是目前国内研究较多的抗胆汁淤积症药物，它是存在于人体所有组织和体液中的一种生物活性物质，在体内以甲基供体和生理性疏基化合物前体参与重要的生化反应，通过质膜磷脂和蛋白质的甲基化影响其流动性和微粘性，通过转硫基化增加肝内谷胱甘肽、硫酸根及牛磺酸水平，对恶性营养不良、肝毒素及酒精性脂肪肝有效，可防止肝脏因胆汁郁积等导致的肝炎、脂肪肝、肝纤维化、肝硬化和肝癌。它通过甲基化作用灭活儿茶酚雌激素，阻止雌激素对胆汁、胆盐成分的不良影响，恢复肝钠、钾三磷酸腺苷酶活性；通过转硫基反应，促使胆汁酸经硫酸化途径转化，改善胆汁酸代谢系统的解毒功能。王涛等[5]研究认为SAME可降低ICP剖宫产率、增加新生儿体重、延长孕周，但对改善胎儿宫内缺氧并无优势。目前认为SAME是治疗ICP的有效药物，且未发现明确母婴不良反应[6]。有研究发现SAME治疗ICP效果优于UCDA[7]，但多数研究建议联合应用UCDA和SAME治疗ICP效果更佳[8]。SAME常规用法是静脉滴注每日1g，疗程12～14d，口服500mg，每日2次，对总胆汁酸和甘胆酸水平较高的患者，推荐使用静脉滴注每日2g的治疗方案。

3.地塞米松

地塞米松治疗ICP主要机制是降低血清胆酸水平解除小血管痉挛，改善母体循环及胎盘灌注，降低胎儿重要器官对缺氧等不良刺激的反应，并能促进胎肺成熟而改善围生儿预后。但是由于激素对胎盘的副作用，在距离分娩时间较长时应用需慎重，主要用于在妊娠34周之前，估计在7天之内可能发生早产的ICP患者，或疾病严重需计划终止妊娠者的促胎肺成熟[9]。推荐用量为6mg肌内注射，每12小时1次共4次[10]。

孕期单疗程应用地塞米松促进胎肺成熟是相对安全的，多疗程对新生儿远期有不良影响。国外有报道[11]应用地塞米松后出现转氨酶升高的情况发生，对于合并妊高症的ICP患者，应用地塞米松不利于血压的控制，且长期应用是否影响胎儿发育和免疫功能，尚无明确研究资料。其禁用于心肝肾功能不全、水钠潴留、严重感染者，对于合并糖尿病的孕妇使用时应加大胰岛素用量，并严密监测血糖变化。近年大量临床应用取得良好效果[12]，被列为重症和复发性ICP的常用药物。

4.肝素

肝素是一种天然酸性粘多糖，能干扰凝血过程的许多环节，在体内外都有抗凝血作用，其可与体内激素细胞因子等生物大分子可逆性结合，减弱这类物质的生物活性，阻止其与肝细胞结合，加速代谢与其排泄，同时肝素的抗凝作用可改善孕妇血液高凝状态，有效疏通胎盘绒毛微循环，改善胎盘血供[13]。ICP时肝素酶释放增加，降解肝素，孕妇的血浆肝素水平明显低于正常孕妇。国内有研究[14]应用低分子肝素治疗ICP后发现胎脐血流得到明显改善，同时能促进胎儿的生长发育。褚红女等[15]报道小剂量肝素能使ICP患者肝胆酸、肝酶等多项生化指标恢复正常。另外，有研究[16]应用大肝素剂量(平均剂量12500U/d)治疗重度ICP，发现治疗1周后，胆汁酸、肝酶水平等生化指标逐渐正常，疗效显著。林岱等研究[17]应用SAMe和UDCA治疗的基础上，加用低分子肝素治疗，发现三者的联合应用能显著降低ALT、AST和TBA等生化指标，显著改善胎儿脐血流，以及降低胎儿窘迫率，延长孕周。

5.苯巴比妥

苯巴比妥是一种酶诱导剂，可促使肝细胞微位体与葡萄糖醛酸结合，增强肝脏清除胆红素的能力，使血中胆红素下降，同时加快胆小管分泌胆酸的速度，还可以通过镇静作用减轻痉痒。用量为每次30mg每日2次，连用2～3周，能减轻瘙痒。它有引起新生儿呼吸抑制的危险，近分娩期应慎用。

6.中医治疗

ICP在中医研究中可见于“妊娠黄疸”、“妊娠身痒”篇中。王志群等[18]认为机体脾肾不足,湿重热盛，胎毒邪热与水湿交蒸,胆失疏泻，胆汁外溢所致。提出用妊娠淤胆方治疗，结果患者症状明显改善,对降低甘胆酸值及肝功能值有明显作用。有研究[19]认为ICP主要机制为肝脉郁滞：素体不足，孕后月经闭止，胞宫内实，冲脉气盛，而至肝气郁结，肝郁而至肝失疏泄,水湿不行,郁而化热，而见黄疸，肝与胆相表里，肝失疏泄，胆汁溢于肌肤而见瘙痒。国内有研究用丹参注射液治疗ICP，结果发现其可增加胎盘血流量改善因胎盘缺血而引起的胎儿缺氧，改善胎儿宫内窒息[20]。

（三）终止妊娠

死胎、死产是ICP最严重的并发症。然而，至今为止导致胎儿死亡的原因不清，尚不能有效预知胎儿宫内死亡。目前主要根据B超、脐动脉血流检查的结果、头盆关系和宫颈评分等，决定住院分娩的时间和分娩方式[21]。但具体还需结合孕周、病情严重程度及治疗后变化趋势等综合因素，遵循个体化评估的原则而实施。2011年我国ICP诊疗指南建议[10]，如出现以下情况应尽早终止妊娠：1.孕周>37周：血甘胆酸≥43mol/L或总胆汁酸>30mol/L，伴有黄疸，总胆红素>20mol/L；2.孕34～37周：甘胆酸≥64.5mol/L或总胆汁酸>40mol/L；伴有黄疸，总胆红素>20umol/；或既往因ICP致围产儿死亡者，此次妊娠已达34周，又诊断为重度ICP；3.孕32～34周，重度ICP，宫缩>4次/h或强度>30mmHg，保胎药物治疗无效者；4.重度ICP：孕>28周，高度怀疑胎儿宫内窘迫者。剖宫产指征：1.重度ICP；2.既往死胎、死产、新生儿窒息或死亡史；3.胎盘功能严重下降或高度怀疑胎儿窘迫；4.合并双胎或多胎、重度子痫前期等；5.存在其他阴道分娩禁忌症者。

参考文献

[1]MuehlenbergK,WiedmannK,KeppelerH,eta1.Recurrentintrahepaticcholestasisofpregnancyandchain-likecholedocholithiasisinafemalepatientwithstopcodonintheABDC4-geneofthehepatobiliaryphospholipidtransporter[J].ZGastroenterol,2008,46(1):48-53.

[2]PalmaJ,ReyesH,RibaltaJ,etal.Effectsofursodeoxycholicacidinpatientswithintrahepaticcholestasisofpregnancy[J].Hepatology,1992,15(6):1043-1047.

[3]PuslT,BeuersU.Intrahepaticcholestasisofpregnancy[J].OrphanetJRareDis,2007,2:26.

[4]SmolarczykR,GrymowiezM,SienkoJ,eta1.Successfulperinatoutcomeinanearlyonsetintrahepatiecholestasisofpregnancywithextremelyhighserumhepaticfunctiontests[J].GynecolEndocrinol,2009,25(7):475-476.

[5]王涛,刘淑云,许良智,等.S-腺苷蛋氨酸改善妊娠肝内胆汁淤积症患者妊娠结局的评价[J].中国循证医学杂志,2005,5(2):130-135.

[6]李全凤,杨守平.妊娠期肝内胆汁淤积症药物治疗的现状[J].当代医学,2008,5(140):26-27.

[7]张俊丽.熊去氧胆酸与思美泰治疗妊娠期肝内胆汁淤积症156例[J].中国药业,2013,2(3):87-88.

[8]古丽夏西?莫合衣提江,李玲,王冬梅.思美泰联合熊去氧胆酸治疗重度妊娠期肝内胆汁淤积症的临床疗效研究[J].CGP,2012,15(11A):3024-3027.

[9]GlantzA,MarschallHU,LammertF,etal.Intrahepaticcholestasisofpregnancy:arandomizedcontrolledtrialcomparingdexamethasoneandursodeoxycholic[J].Hepatology,2005,42(6):1399-405.

[10]中华医学会妇产科学会产科学组.妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南（第一版）[J].中华妇产科杂志,2011,46(5):391-395.

[11]KatowiceE,McintyreHD.Intrahepaticcholestasisofpregnancy,worseningafterdexamethasone[J].AustNZJObstet,1994,34(2)：211-213.

[12]戴钟英.妊娠期肝内胆汁淤积症时终止妊娠的时机选择[J].实用妇产科杂志,2002,18(l):11～12.

[13]戴华康,董曼岳,姚琦玮.妊高征及妊娠期肝内胆汁淤积症患者血浆肝素水平测定及其变化[J].中国实用妇科与产科杂志,2004,20(3):346-349.

[14]李文成，谭善梅，张远方.低分子肝素钙治疗妊娠期肝内胆汁淤积症对胎儿脐血流及围生儿的影响[J].医学临床研究,2011,28(9):1741-1743.

[15]褚红女,黄荷凤.肝素钠治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的初步探讨[J].中华医学杂志,2002,82(5):501-502.

[16]ZHUHN,HUANGHF.HepfininthetreatmentofsevereIntrabepaticcholestasisofprgnancy[J].ZhonghuaYiXueZaZhi,2005,85(6)：420-421.

[17]林岱华,罗颖,尹春艳,等.低分子肝素治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的疗效观察[J].现代医院,2013,13(2):23-25.

[18]王志群,胡娅莉.妊娠胆淤方治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的临床观察[J].江苏中医,2000;21(9):15.

[19]张文家,谢穗,章一涓,等.抗胆淤汤治疗妊娠肝内胆汁淤积症

195例[J].安徽中医学院学报,2001,20(1):5-6.

[20]王天宝庞晓丹.妊娠肝内胆汁淤积症的疗效观察[J].中外健康文摘[J].2010，7（27）：81-83.

[21]PathakB,SheibaniL,LeeRH.Cholestasisofpregnancy[J].ObstetGynecolClinNorthAm,2010,37(2):269-282.

建德市基金项目编号2011J12