胃肠胰神经内分泌肿瘤临床特征及诊断研究进展

胃肠胰神经内分泌肿瘤临床特征及诊断研究进展

杨宏张翠英

杨宏张翠英（内蒙古自治区人民医院肿瘤内科内蒙古呼和浩特010017）

【摘要】胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NETs)是起源于胃肠胰腺神经内分泌细胞(属APUD细胞)的一类肿瘤。近年来,胃肠胰神经内分泌肿瘤在其流行病学、病理分类、诊断等许多方面都有了许多新的进展。为提高对这类疾病的认识水平，本文将对胃肠胰神经内分泌肿瘤的临床特点及诊断手段研究近况做一综述。

【关键词】胃肠道癌神经内分泌放射性同位素

【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）08-0324-02

【Abstract】Gastroenteropancreaticneuroendocrinetumors(GEP-NETs)areoriginatedfromneuroendocrinecells(APUDcells)ingastroenteropancreatictract.Inrecentyears,therearemanyprogressesaboutgastroenteropancreaticneuroendocrinetumorinitsepidemiology,pathologicalclassification,diagnosis.Thisreviewsumsuptherelatedliteraturesofgastroenteropancreaticneuroendocrinetumoraboutitsclinicalfeatures,toraisethelevelofdiagnosisofthiscategory.

【Keywords】GastrointestinalTractCarcinomaNeuroendocrineRadioisotopes

一.前言

胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NETs)是一组起源于胃肠道及胰腺肽能神经元和神经内分泌细胞的肿瘤。神经内分泌肿瘤可以发生在全身各处并有多种临床表现，其中这类消化道NETs约占全身所有NETs的55-70%。在过去，这类病被认为是一组罕见的、临床表现各异的肿瘤。因为GEP-NETs的发病率在过去的30年中呈明显快速增长，美国国家癌症中心特意提高了针对GEP-NETs的研究经费[1]。欧洲神经内分泌肿瘤会议还特别在2011年3月专门讨论了GEP–NETs的诊治现状和进展。GEP-NETs发病率在我国呈也逐年增加,但是目前普遍对GEP–NETs还存在低估及认识不足的问题，其治疗效果一直不甚理想。本文将近些年有关GEP-NETs的临床特征研究进展情况综述如下。

二.流行病学

目前还未统计出我国GEP-NETS的具体发病率，但据国外报道的该病发病率是逐年增高的。GEP-NETS发病率逐年升高主要是与不断完善和发展的消化内镜及放射学技术有关，而不是因为基础病例数的增加。SEER指出GEP-NETS在过去的30年里，黑种人中发病率增加了500%，在白种人中增加了274%。2004年，美国NETS总体发病率为5.25例/10万人，其中GEP-NETS的年发病率约为2.89例/10万人。

三.分类和病理学分级

神经内分泌细胞是在机体经典内分泌腺体之外,广泛散在分布在肺、胃肠道的具有内分泌作用的细胞,这些细胞与神经细胞有许多共同的形态、生物学和功能特性,而且本身含有胺,且具有摄取胺前体并脱羧的能力，这一类肿瘤又被称之为APUD瘤[2]。胃肠胰神经内分泌细胞肿瘤(GEP-NETs)就是起源于胃肠道和胰腺神经内分泌细胞的一组肿瘤。

GEP–NETs可根据肿瘤的来源分为2大类:类癌和胰腺内分泌肿瘤。类癌发病率大约为215/10万，在这类肿瘤中最为常见[3]。类癌被分为3类:(1)前肠类癌:包括食管、胃、十二指肠、胰腺、胆囊。(2)中肠类癌:包括空肠、回肠、阑尾和右半结肠。(3)后肠类癌:包括左半结肠和直肠[4]。而胰岛素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽(VIP)瘤、胰高血糖素瘤、分泌生长激素释放因子的肿瘤都属胰腺内分泌肿瘤。此外这类肿瘤根据临床表现又可分为有功能性和无功能性GEP-NETs。根据病理特征世界卫生组织（WHO）在2010年将GEP–NETs分为以下4种：(1)神经内分泌肿瘤（1级与2级）；(2)神经内分泌癌（3级）；(3)混合型腺神经内分泌癌（MANEC）;(4)增生性及肿瘤前病变。

四.临床表现

分泌过量肿瘤相关物质从而引起相应症状是有功能性的神经内分泌肿瘤的常见临床表现。具体包括以下几种表现形式。

第一类：类癌综合征:类癌可以分泌过量的5-羟色胺及激肽释放酶。它在临床上表现形式多样，可以出现头面部及躯干部皮肤潮红，可以出现腹泻，还可以出现腹痛。当然肠系膜纤维化引起间歇性部分小肠梗阻及肿块造成肠梗阻时也可以出现腹痛。类癌也可以有心脏相关表现，当出现心内膜纤维化时最常累及右心瓣膜，特别是三尖瓣和肺动脉瓣的纤维样变可引起肺动脉狭窄及三尖瓣关闭不全。另外还有些其他表现：糙皮病和皮肤毛细血管扩张症等。

第二类：胰岛素瘤的特征表现是清晨或运动后的神经性低血糖症，此外也表现为精神异常和视物模糊。

第三类：胃泌素瘤的临床表现被称为Zollinger-Ellison综合征，会出现严重消化性溃疡和胰岛细胞肿瘤，消化性溃疡常反复发作，也可以有间歇性腹泻，这些常与过量分泌胃酸有关。

第四类：胰高血糖素瘤，一半的病人会出现中度的糖尿病,更多见的是坏死性游走性红斑伴有贫血以及血小板减少,这些都与过量分泌胰高血糖素有关。很多患者可因为分解代谢增加引起体重下降，其他临床表现还可以有肠梗阻及便秘、静脉血栓、痛性红舌、口唇干裂等。

第五类：生长抑素瘤主要分泌生长抑素,可以表现为脂肪痢、糖尿病、胃酸过少和胆石症等。

第六类：VIP瘤主要表现为Verner-Morrison综合征,即胰性霍乱综合征,表现为水样腹泻(10～15L/d)、低钾血症、胃酸缺乏症和代谢性酸中毒，是因为分泌血管活性肠肽所致。

第七类：胰多肽瘤主要分泌胰多肽,其在临床上症状表现不典型,有时无症状或有红斑和腹泻。

无功能性的神经内分泌肿瘤缺乏典型的临床表现，虽然有激素或多肽的释放，但不引起相应的临床症状，这往往造成早期诊断的困难。因此患者在发现这类肿瘤时往往已经是肿瘤较大，可以自己摸到腹部肿块，或肿块较大引起肠梗阻或造成出血，也可以是胆道梗阻引起黄疸或者肿瘤发生远处转移引起症状才被发现，因此常常造成诊断的延迟和困难。

多发性内分泌肿瘤(mutipleendocrineneoplasia,MEN)综合征是一种常染色体显性遗传病，多以家族形式发病，表现为不同部位的内分泌肿瘤，主要与1型MEN综合征相关。1型MEN综合征中主要受累的3个腺体是:甲状旁腺、胰岛细胞和垂体。其患者中胃泌素瘤和无功能性的胰腺内分泌肿瘤(包括分泌胰多肽肿瘤)最为常见，30%～80%伴有胰腺内分泌肿瘤[5]。

五.诊断

⑴实验室检查

神经内分泌肿瘤细胞大都可分泌一些激素，因此我们可以检测这些肽类或是胺类物质来帮助诊断，而且可以作为疗效的观察。我们最为熟悉的标记物是嗜铬粒A(chromograninA,CgA),它的升高可以在70%～90%的神经内分泌肿瘤中被检测到[6],灵敏度可以高达96%，特异度大约92%[7]。还可以通过检测一些激素来区分GEP–NETs的类型，如胰多肽[6]的检测,在一半多的胰腺内分泌肿瘤患者在可检测到胰多肽的升高，还可以在一些消化道类癌患者中发现胰多肽增高，

只是其特异度和灵敏度比较低。检测人绒毛膜促性腺激素α(humanchorionicgonadotropinα-subunit,HCG-α)[6]可帮助鉴别神经内分泌肿瘤是否有潜在恶性。为了更好的诊断无功能的神经内分泌肿瘤，常常需要联合检测上述3种肿瘤标记物。有功能的神经内分泌肿瘤需要检测特定的指标，以下作分别的介绍。

①类癌分泌过量的5-羟色胺，因此可以通过直接检测血中5-羟色胺浓度或者测定其代谢最终产物来帮助诊断类癌。5-羟色胺的最终产物为尿液中的5-羟吲哚乙酸(5-hydroxyindoleaceticacid,5-HIAA)，该指标特异性极高，几乎达到100%，灵敏度也较高，检测24小时尿5-HIAA可以作为类癌的有效检测指标，但前肠类癌患者很少分泌5-羟色胺。

②胃泌素瘤需检测空腹血浆胃泌素浓度，基础胃酸分泌量超过15mmol/h时提示胃处于高酸环境，当胃泌素大于1000pg/ml时能够确诊胃泌素瘤。但空腹血清胃泌素升高但不足以确诊时,需进行促胰液素试验，如果给予促胰液素后,血清胃泌素的最高峰值超过基础值200pg/ml以上方可诊断。

③VIP瘤患者大多都能检测到血浆VIP升高。

④胰高血糖素瘤需要检测血浆胰高血糖素，正常人的血浆胰高血糖素浓度不超过150～200pg/ml，当大于1000pg/ml时常可诊断胰高血糖素瘤。

⑤胰岛素瘤患者表现为空腹血浆胰岛素水平和血糖水平增高，同时测定血浆胰岛素原及C-肽水平可提高诊断准确性。

⑥1型MEN患者可以检测到胰多肽、α-HCG、β-HCG以及其他肽类物质如ACTH等物质的升高。

⑵影像学检查

各种影像学技术在过去几十年中发展迅速，这为提高临床诊断带来了便捷，GEP-NETs的诊断也不例外。目前临床上最常用的影像学检查方法包括超声、CT及MRI检查，通常直径约1～3cm的肿块容易被发现[8],但更小的肿瘤常常容易遗漏。

近年来发展起来的经腹超声有着简单方便、无创性的优点，但干扰因素往往较多，如操作者的经验水平以及患者的体质差异，因此检出率也没有超过60％[9]。在超声基础上发展起来的内镜超声(endoscopicultrasonography,EUS)对于胰腺肿瘤,尤其是胰头部位的肿瘤有其独特的优越性,它可发现直径约2mm的肿瘤,对于胰腺占位诊断的灵敏度可以达到93%～100%。而且在实施EUS时可以对胰腺可疑肿块进行细针穿刺获取病理诊断，这是其在胰腺肿瘤诊断中的另一优势[5]。

CT扫描和动脉造影常常用于诊断直径大于1.0cm的肿瘤。胰腺薄层CT（3mm）及MRI（频率选择预饱和法抑脂技术和动态增强快速干扰梯度回波序列）在诊断2cm以上的神经内分泌肿瘤时往往比较可靠，甚至达到70％～80％敏感性，而且还能用于定位和术前分期[10-11]。有研究显示,在分辨一些小的胰岛细胞肿瘤时,MRI要优于增强CT。123I-间-碘苄胍(MIBG)仅限于那些适合作MIBG治疗的病人,而且MIBG对转移性肿瘤的敏感性只有50%[12]。

⑶血管造影技术

血管造影技术发展较晚，是目前比较新型的诊断治疗方法。它是通过选择特定静脉行插管，将特定激素类物质导入行放射免疫分析，从而了解肿瘤具体部位及转移的范围，在胃泌素瘤的诊治中已初见端倪。另外一项生长抑素受体显像技术(SRS)在GEP-NETs诊断中也发挥较大作用。生长抑素受体(somatostatinreceptor,SSTR)是一种糖蛋白,约55%～95%的神经内分泌肿瘤细胞表面有SSTR表达,可以与生长抑素(somatostatin,SST)类似物,如奥曲(octreotide)特异性结合[13]。生长抑素受体显像技术SRS就是将适当的放射性核素标记的生长抑素类似物导入体内,通过与肿瘤表面的受体特异性结合从而使肿瘤显像,是一项对肿瘤灶和转移灶能准确定位的技术，这项技术可检测胰腺神经内分泌肿瘤，约有50%～70％的该肿瘤可被检出，其中胃泌素瘤效果最佳，而胰岛素瘤检出率往往<25%[14]。常用的显像剂目前包括有111In-DTPA2奥曲肽、99mTc-奥曲肽、99mTc-P829等。111In-DTPA2奥曲肽在胃泌素瘤中显像的灵敏度是60%～90%,在胰高血糖素瘤为100%,类癌为80%～100%[15]。

PET-CT顾名思义就是将CT与PET两种影像学检查方法结合起来的一种新型影像学方法，它充分发挥两者的优势，从而得到了一种既定位又初步定性的新技术。18F-脱氧葡萄糖显像(18F-FDG)是目前最常用的显像剂，但它仅对于低分化高增殖神经内分泌肿瘤有异常显像[16]。；11C-5羟色胺(11C-5HTP)[17]是另外一种更灵敏的特殊的示踪剂，它可以显著提高诊断的特异度和灵敏度，因此较CT和生长抑素受体显像技术更优，甚至发现直径2mm的肿瘤[18]。

六.结语

GEP-NETs是一组特殊的胃肠道肿瘤，因为GEP–NETs发病率低、临床表现多样且延迟，命名和分类混乱，所以这类疾病在临床上常常成了“疑难杂症”，长期以来临床医生对这类疾病认识不足。为了改善目前现状，有必要对此类疾病进行深入的研究，积累更多的临床经验，进行全方位检测及评估，达到早期准确诊断，从而才能及时给予有效治疗，使患者最大程度获益。

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