脑外伤后综合征研究进展

脑外伤后综合征研究进展

张宝良田野岳树源张建宁（通讯作者）

（天津医科大学总医院神经外科，天津市神经病学研究所教育部中枢神经系统创伤修复与再生重点实验室，天津市神经损伤变异与再生重点实验室天津300052）

【关键词】脑外伤；综合征；机制

【中图分类号】R651【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2016）26-0067-03

脑外伤是神经外科一种常见病多发病。脑外伤后综合征（post-traumaticbrainsyndrome，PTS），是指脑外伤病人在恢复期以后，长期存在的一组自主神经功能失调或精神性症状，包括头痛、易怒、注意力集中障碍、记忆力障碍、头晕、失眠、疲劳等症状。而神经系统检查并无异常，神经放射学检查亦无阳性发现。如果这一组症状在脑外伤后3个月以上仍持续存在而无好转时，则为脑外伤后综合征。该综合征发病率在20%～50%之间[1]，严重影响患者的工作和生活质量。

1.创伤性颅脑损伤的致伤机制

1.1原发性损害

发生颅脑创伤时，外部机械力量传至颅盖和颅内容物造成复杂的解剖结构和生理异常。颅内容物的属性（液体和固体、组织软硬度）决定颅脑创伤的类型。对大脑的冲击或者惯性力量超过脑结构的耐受力即会引起脑损伤。比较典型的损害是由拉力和剪力造成的[2]。冲击发生时头和颈项之间的相互作用产生角加速。旋转加速的角度对大脑如此有害，因为旋转产生的离心力不仅在大脑表面，而且在大脑深部同样如此，可导致知觉的丧失和DAI[3]。

1.2继发性损害

颅脑损伤对脑组织和血管生理机制的破坏可引起不同的原发性损伤，在原发性创伤数小时到数天后会引起相应的细胞损伤[4]。这些损害称为继发性损伤。

1.2.1继发性脑损伤中的神经化学递质

兴奋性氨基酸在颅脑创伤后不久即在细胞外空间和脑脊液中出现非常高的浓度[5]。一项研究指出，在创伤后3天，重型颅脑创伤患者脑脊液中谷氨酸浓度显著升高[6]。而高水平的兴奋性氨基酸可能导致细胞肿胀、空泡化和神经细胞死亡，导致创伤后弥漫性损害和海马易损区选择性神经元缺失造成的认知功能障碍。

内源性阿片肽在大脑液压损伤以后发现伴随局部组织病理损害和脑血流量降低内源性阿片强啡肽的浓度增加[7]。于脑室内和间质内注射强啡肽和其他的k-激动剂可加重神经损害，而u-麦角酰胺阿片神经元的激活似乎具有神经保护作用[8]。

乙酰胆碱实验性脑挫裂伤研究发现，脑内的乙酰胆碱浓度增加，相关的胆碱能受体即减少[9]。大鼠的可控制皮层损伤影响了胆碱能神经元，从而增加了胆碱能介导的认知功能障碍。基于这些研究成果，有些研究者发现激活脑桥近头端的毒蕈碱胆碱能系统导致了颅脑创伤后的行为功能障碍，而且由乙酰胆碱释放出所表现的行为功能缺陷，源于前脑结构的病理性兴奋。

单氨酸神经递质急性颅脑创伤刺激交感神经促肾上腺髓质轴，导致去甲肾上腺素和肾上腺素循环水平显著增加。颅脑创伤患者的这些血浆神经递质水平与Glasgow昏迷评分相关[10]。对颅脑创伤模型的研究显示，血液儿茶酚胺水平可以反映颅脑创伤的严重程度。

细胞因子受损伤的神经元和其他脑细胞合成和分泌的炎性细胞因子导致弥漫性颅脑损伤。在造成神经病理损害的各种细胞因子中，存在肿瘤坏死因子（TNF）和白介素（IL）两大家族。这些细胞因子的增高也可见于颅脑损伤的各种模型。大鼠单侧液压损伤后1小时受伤皮层和海马区IL-1b及TNFa基因表达增高，且持续到伤后6小时[11]。

生长因子颅脑创伤后神经元和其他细胞的恢复可能有赖于神经营养物质（生长因子），在对大鼠液压损伤模型研究后发现，中隔神经核的NGF受体免疫反应神经元缺失。由兴奋性毒素引发的海马背面结构破坏可导致GDNF增加[12]，在颅脑创伤患者的CSF中可检测到NGF和类FGF的神经营养因子的增加。

氧自由基和脂质过氧化颅脑创伤后局部缺血改变可造成新陈代谢障碍，产生氧自由基。氧自由基的产生直接与创伤后细胞内钙离子的增加有关，钙离子可诱导氧自由基从线粒体释放。而且在液压脑损伤后脑激肽原和激肽增多，通过刺激环氧酶介导的花生四烯酸的代谢产生氧自由基[13]。

1.2.2脑损伤后的基因蛋白改变

颅脑创伤以后可以出现急性基因组反应。一些研究应用颅脑创伤模型对根据时间和区域感应形式确定的两个独立的基因类型进行评估：即刻早期基因（IEGs）、热休克蛋白。

即刻早期基因（IEGs）包括c-fos、c-jun和junB，颅脑创伤可引起局部脑组织这些基因的表达。使用原位杂交技术观察到，损伤后1小时双侧皮层和海马对c-fosmRNA的表达增加[14]。另外fos和jun的表达均伴随着细胞的死亡和突触塑性，此为创伤后结局的一部分。

热休克蛋白颅脑创伤后在受伤的皮层和局部神经元、胶质细胞以及内皮细胞中发现免疫活性能够增加的72kD热休克蛋白（hsp72）。但损伤引起hsp72表达的生物化学途径尚不明确。在体内体外均观察到hsp72提前表达的神经保护作用[15]。但仍然不清楚hsp72基因表达是否可以促进伤后的大脑神经保护作用。

2.血流动力学研究

国外一些学者[16]，SPECT与CT、PET进行对比研究，认为颅脑损伤后，脑皮质代谢和血流是降低的，SPECT较CT更灵敏地反映颅脑损伤后脑的功能及血流变化。有学者研究发现[17]，脑外伤后精神障碍与继发性脑循环障碍有关。上述研究明显支持PTS存在脑的器质性病变。PTS的TCD表现倾向于血流缓慢，而且以左半球为主，MCA更为明显。重型颅脑外伤和PTS的TCD的不同表现具有何病理意义尚不清楚，而PTS的血流缓慢则直接提示脑供血不足。

3.神经电生理相关研究

部分脑外伤患者癫痫样放电检出率低，暴发性极高波幅样放电均未见到，说明脑外伤综合症患者有继发癫痫可能，而继发癫痫其神经元异常放电不象儿童及成人癫痫患者那样明显。EEG检查往往与患者临床自述症状并非完全平行，有少数患者有严重的头疼、头晕、恶心、呕吐等症状，但CT检查正常，EEG检查仅为轻度改变或正常。

综上所述，无论是从原发性损伤出发还是以继发性损害以及中枢神经系统内环境的改变为着眼点，均有着各种假说。脑外伤后神经电生理及颅内血流动力学均有改变，但是脑外伤后综合征发病机理研究仍然是十分艰巨的任务，当然我们依然可喜的可以看到国内外仍然有不少致力于颅脑创伤的专家学者为之努力。

【参考文献】

[1]王忠诚.神经外科学[M].第2版.湖北科学技术出版社，1998，374.

[2]McLeanAJ.Braininjurywithoutheadimpact?[J].JNeurotrauma，1995,12(4):621-5.

[3]WongCM，ChenY，LuoH，DaiJ，LamKH，ChanHL.Developmentofa20-MHzwide-bandwidthPMN-PTsinglecrystalphased-arrayultrasoundtransducer[J].Ultrasonics.2016，12(73):181-186.

[4]OmmayaAK.Headinjurymechanismsandtheconceptofpreventivemanagement:areviewandcriticalsynthesis[J].JNeurotrauma，1995，12(4):527-46.

[5]Al-AbadyHL，MahdiNK，Al-NaamaLM，MahdiJK.Theprevalenceofautoantibodiesamongrelativesfortype1and2diabeticpatients[J].JPakMedAssoc.2016，66(9):1064-1067.

[6]HussainZM，FittingS，WatanabeH，UsyninI，YakovlevaT，KnappPE，ScheffSW，HauserKF，BakalkinG.Lateralizedresponseofdynorphinapeptidelevelsaftertraumaticbraininjury[J].JNeurotrauma.2012，29(9):1785-93.

[7]GirisginAS，KalkanE，ErginM，KeskinF，DundarZD，KebapciogluS，KocakS，CanderB.Anexperimentalstudy:doestheneuroprotectiveeffectincreasewhenhypothermiadeepensaftertraumaticbraininjury?[J].IranRedCrescentMedJ.201517(4):e21233.

[8]PerryDC，LyethBG，MillerLP，GetzRL，JenkinsLW，HayesRL.Effectsoftraumaticbraininjuryinratsonbindingtoforebrainopiatereceptorsubtypes[J].MolChemNeuropathol，1992，16(2):95-107.

[9]GeurtenM，CataleC，GeurtenC，WansardM，MeulemansT.Studyingself-awarenessinchildren:validationoftheQuestionnaireof?ExecutiveFunctioning(QEF)[J].ClinNeuropsychol.2016，30(4):558-78.

[10]Ekmark-LewénS，FlygtJ，FridgeirsdottirGA，KiwanukaO，H?nellA，MeyersonBJ，MirAK，GramH，LewénA，ClausenF，HilleredL，MarklundN.Diffusetraumaticaxonalinjuryinmiceinducescomplexbehaviouralalterationsthatarenormalizedbyneutralizationofinterleukin-1β[J].EurJNeurosci.2016，43(8):1016-33.

[11]JinW，XuW，ChenJ，ZhangX，ShiL，RenC.Adenosinekinasefacilitatedastrogliosis-inducedcorticalneuronaldeathintraumaticbraininjury[J].JMolHistol.2016，47(3):259-71.

[13]ChoiBY，KimIY，KimJH，LeeBE，LeeSH，KhoAR，JungHJ，SohnM，SongHK，SuhSW.DecreasedcysteineuptakebyEAAC1genedeletionexacerbatesneuronaloxidativestressandneuronaldeathaftertraumaticbraininjury[J].AminoAcids.2016，48(7):1619-29.

[14]YoonYS，YuKP，KimH，KimHI，KwakSH，KimBO.Theeffectofelectriccorticalstimulationafterfocaltraumaticbraininjuryinrats[J].AnnRehabilMed.2012，36(5):596-608.

[15]ErogluB，KimblerDE，PangJ，ChoiJ，MoskophidisD，YanasakN，DhandapaniKM，MivechiNF.TherapeuticinducersoftheHSP70/HSP110protectmiceagainsttraumaticbraininjury[J].JNeurochem.2014，130(5):626-41.

[16]StamatakisEA，WilsonJT，HadleyDM，etal.SPECTimaginginheadinjuryinterpretedwithstatisticalparametricmapping.[J].JNuclMed，2002，43(4):476-483.

[17]RehmanR，KellyPR，HusainAM，TranTT.CharacteristicsofVeteransdiagnosedwithseizureswithinVeteransHealthAdministration[J].JRehabilResDev.2015，52(7):751-62.

本文由国家自然科学基金重点项目:颅脑创伤后血脑屏障继发性损伤机制及干预81330029提供资助.

天津市应用基础与前沿技术研究计划(自然科学基金重点项目),13JCZDJC30800.