甲胎蛋白及其原发性肝癌中的临床应用

甲胎蛋白及其原发性肝癌中的临床应用

林月青付沛文

徐州医科大学医学技术学院江苏徐州221000

【摘要】在我国原发性肝癌在恶性肿瘤死亡中位于第二位，其病程隐匿，早期无特殊的临床症状，故临床发现时多为中晚期，预后较差。因此早期发现早期治疗对于降低原发性肝癌的死亡率尤为重要。长期以来，甲胎蛋白（AFP）是检测原发性肝癌常用的血清学指标，但随着对AFP的深入研究，发现其不仅可以用于临床诊断而且在肿瘤细胞生长调节，免疫逃逸以及肿瘤治疗等方面具有重要作用。

【关键词】甲胎蛋白；原发性肝癌；临床应用

甲胎蛋白是胚胎时期特异的血清白蛋白，主要由卵黄囊，胎肝和胎儿胃肠道产生[1]。在妊娠12周时AFP主要由胎儿肝脏合成，一般在出生1~2年后降低至成人水平[2]。生理情况下，成人血清中AFP低浓度存在，而原发性肝癌患者体内AFP浓度异常增高，且AFP的浓度与组织分化程度相关。良性肝病与原发性肝癌产生的AFP在糖链结构上存在差异[3]，故AFP可用于原发性肝癌的诊断，鉴别诊断及疗效评价。

1AFP的分子结构

甲胎蛋白是一种半衰期为5d的糖蛋白，分子量约为69000Da，其中蛋白部分是由590

个氨基酸残基组成[4]。AFP的编码基因位于4号染色体的q臂11~12区，由15个外显子和14个内含子组成。AFP与血清白蛋白、维生素D结合蛋白同属于白蛋白家族，具有这个家族的特点，即半胱氨基酸残基通过二硫键结合内折形成一个U形结构域[5]。多个二硫键使AFP的构象高度稳定。AFP的三个结构域分别称为结构域Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，其中第三个结构域最为保守是重点研究对象。

2AFP的生物功能

AFP生物学功能主要有以下几种：①AFP作为运输载体，可与脂肪酸、类固醇、染料、重金属以及各种药物等多种配体结合发挥转运功能[6]。近期研究发现，利用AFP的运输功能将抗癌药物与之结合，可达到靶向杀伤肿瘤细胞的目的。②AFP作为胎儿血清中重要的蛋白质组成成分，在维持血浆胶体渗透压方面有着不可或缺的作用。③体外观察发现小剂量AFP可促进肿瘤细胞增殖[7]，而其作用机制尚未确定。研究表明AFP多存在于胞膜和胞浆之中，AFP通过细胞膜表面的受体介导的胞吞作用进入胞内，并与PTEN、RAR、Caspase-3相互作用分别参与PBK/AKT、RA-RAR、Caspase信号通路的调节，从而调控细胞增殖。AFP作用于细胞后亦可促进p53、c-fos、c-jun、N-ras等原癌基因的表达。以上说明AFP可能通过受体介导-信息传递-基因表达的方式实现对肿瘤细胞的生长调节[8]。④AFP具有免疫逃避功能。胎儿体内AFP通过抑制T淋巴细胞介导的细胞毒性作用来抑制母体的免疫排斥。AFP在原发性肝癌中免疫逃避机制尚未确定。但经研究表明，AFP可能通过改变T淋巴细胞亚群比例，诱导淋巴细胞死亡；抑制树突状细胞的成熟，诱导树突状细胞凋亡；调节肿瘤细胞和淋巴细胞的肿瘤坏死因子家族及其受体表达；促进肝癌细胞突变型p53基因表达，阻断Caspase传递的凋亡信号等多种方式逃避机体免疫监视[9]。

3AFP在原发性肝癌中临床应用

AFP是诊断原发性肝癌重要的血清学指标，在排除活动行肝炎、生殖腺胚胎瘤和妊娠的情况下，血清AFP＞400ng/ml持续一个月或AFP＞200ng/ml持续2个月可作出诊断[10]。但有30％的原发性肝癌患者血清AFP呈阴性或低浓度[11]，因此AFP常联合肿瘤相关物质、癌胚抗原、甲胎蛋白异质体3等对原发性肝癌进行检测，以提高检测结果的灵敏度、特异度和准确度，从而提高患者的生存率和预后效果。AFP水平与肿瘤的大小有一定关系，肿瘤大者AFP升高较为常见，同时AFP水平也受到肿瘤组织分化的影响，只有中度分化的癌细胞才能分泌较多AFP。AFP是原发性肝癌的相关抗原，可以作为靶抗原与结核分枝杆菌热休克蛋白70基因融合构建DNA疫苗，不仅克服了AFP免疫耐受的缺点，而且增强了机体的免疫应答[12]。晚期肝癌患者采用TACE或放疗进行治疗，其术后AFP下降速度快者预后较好。经研究发现，高浓度AFP患者易发生门静脉癌栓，从而影响患者的长期生存。由此可见AFP不仅用于临床诊断，也可以用于病情检测、临床治疗以及预后判断。

4展望

AFP自发现以来，长期用于胎儿缺陷和肿瘤的诊断，但随着近几年对AFP深入研究，发现其拥有着非常复杂的生物功能，但目前为止尚不能完全阐明它的作用机制。相信未来通过了解AFP作用机制，将AFP进一步应用于临床治疗，一定能为患者带来更多的希望。

参考文献：

[1]吕振梁，赵有为，赖清谊.GLO和AFP对乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭预后的影响.中国肝脏病杂志，2016，8（3）：93-96.

[2]池诏丞，王广义.甲胎蛋白的生物学作用及其研究进展.中国生物制品学杂志，2007，20（12）：944-947.

[3]曾兰兰，石玉玲.原发性肝癌标志物的实验室研究进展.生物技术通讯，2009，20（5）：710-715.

[4]常彬霞，辛邵杰.甲胎蛋白及其临床应用研究进展.世界华人消化杂志，2010，18（6）：576-580.

[5]王珊珊，李慧，李刚.甲胎蛋白分子结构及生物学功能.世界华人消化杂志，2014，22（11）：1487-1494.

[6]赵倩，王小平，胥冰，蔺焕萍，张克佩.甲胎蛋白与肝癌免疫的研究进展.生物学杂志，2016，33（2）：95-99.

[7]DudichE，SemenkovaL，GorbatovaE，DudichI，KhromykhL，TatulovE，GrechkoG，SukhikhG.Growth-regulativeactivityofhumanalphafetoproteinfordifferenttypesoftumorandnormalcells.TumourBoil1998；19：30-40.

[8]李朝英，李刚.甲胎蛋白的生物学功能.世界华人消化杂志，志2011，19（14）：1436-1440.