细胞因子在系统性红斑狼疮发病中作用机制的研究新进展

细胞因子在系统性红斑狼疮发病中作用机制的研究新进展

徐昕宇张国芳徐健通讯作者

徐昕宇张国芳徐健通讯作者

昆明医科大学第一附属医院风湿免疫科云南昆明６５００３２基金项目:国家自然科学基金(８１１６０３７９,８１４６０２５６);云南省医疗卫生单位内设研究机构项目基金(２０１４NS１７１,２０１４NS１７２);云南省高层次卫生技术人才风湿免疫学学科带头人基金(D－２０１２１８);云南省中青年学术和技术带头人后备人才项目２０１５HB０７１);云南省创新团队项目(２０１４HC０１８)作者简介:徐昕宇(１９８４—),女,云南昆明人,硕士

【摘要】系统性红斑狼疮(SLE)作为一种典型的系统性自身免疫性疾病,以自身耐受的丧失及抗原抗体免疫复合物沉积而导致组织、器官损伤为主要特点,多种细胞因子的异常在疾病的发生发展中发挥了重要的作用,本文就Th１/Th２细胞因子(IL－１２、IL－２３、IL－１８、IL－２１、IL－３３)的研究进展及SLE中Th１/Th２细胞因子的调控作一综述.【关键词】细胞因子;系统性红斑狼疮;综述【中图分类号】R４７３．５【文献标识码】B【文章编号】１００８－６３１５(２０１５)１２－１０１８－０１

系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)是一种典型的系统性自身免疫性疾病,以自身免疫耐受的丧失以及针对自身抗原产生高水平自身反应性抗体而导致器官损伤为特点.这一过程涉及多种细胞因子、趋化因子及模识别受体在免疫通道中的相互作用.近年来随着新的先进技术的出现,包括使用流式细胞术结合多通道量化检测细胞因子水平,我们对系统性红斑狼疮发病过程中的免疫机制和细胞因子的作用有了更合理的描述和新的思考,也为我们研究系统性红斑狼疮新的治疗方法提供了有价值的信息.

２SLE中Th１/Th２细胞因子的失衡细胞因子是一组小分子多肽类物质或糖蛋白,由许多分子量在７—３０KDa之间的细胞产生.Th１细胞参与树突状细胞合成IL－１２,产生TNF－α、IFN－γ,介导针对细胞内病原体的强烈炎症反应.白介素４(IL－４)介导Th２细胞分化产生细胞因子,这些细胞因子包括IL－４、IL－５、IL－１３,它们介导针对细胞外病原体的抗体反应.曾有研究对人体内的Th１及Th２细胞因子的比率进行了调查以确定在SLE的发展过程中,到底是Th１还是Th２在细胞因子的内稳态维持中起到关键作用[１].目前的研究认为,因为SLE可诱导体内针对自身抗原的抗体的产生,因此SLE是一种主要由Th２细胞介导的疾病.然而,在SLE患者的血浆中同样存在Th１诱导反应所产生的细胞因子水平的明显升高,这些因子包括IL－１２,TNF－α以及IFN－γ.２．１白介素－１２(IL－１２)IL－１２已被证实是一种中央型的Th１相关性促炎性因子刺激因子,它能刺激固有免疫及获得性免疫中IFN－γ的产生.IL－１２被认为与肾小球性肾炎相关.且处于活动期的SLE患者的p１９、p３５亚基的mRNA水平明显升高[２].SLE患者的血清IL－１２水平也明显升高,并与Th１细胞因子IFN－γ的产生及Th２细胞因子IL－１３的消减有关.有另一些研究报道如果使用不同的ELISA试剂盒进行检测,来源于脂多糖刺激产生的外周血多形核中性粒细胞IL－１２出现下降.近期研究发现,伴有肾脏损伤的SLE患者的SLEDAI评分与血浆IL－１２浓度水平的升高呈正相关.

２．２白介素－２３(IL－２３)IL－２３与IL－１２共享相似的细胞内信号转导分子,因此两个细胞因子在促进细胞免疫的过程中表现出了功能的重叠.IL－２３对以产IL－１７和IL－２２因子为特征的CD４＋T细胞的扩增异常重要.处于活动期的SLE患者IL－２３p１９亚基的mRNA水平出现显著升高,由此可知IL－２３可能在SLE病情的进展、恶化过程中发挥了重要的作用.作为Th１转化因子,T－bet可以上调自身免疫反应过程中IL－２３受体的表达以及Th１细胞、Th１７细胞的分化,进一步证明了IL－２３在自身炎症性反应过程中的重要性.有报道认为使用从健康个体中提取的外周血单个核细胞刺激IL－２３可以增加IL－１７的分泌.致病性Th１７亚群在被T－bet因子刺激活化后可促进IL－２３受体的表达,这也使其成为器官特异性自身免疫性炎症反应中的一类特殊的Th细胞种类.Wong等人的研究表明IL－２３在IL－２３/IL－１７诱导的自发性炎性反应中具有直接作用.

２．３白介素－１８(IL－１８)IL－１８是最早被证实能增加巨噬细胞、T淋巴细胞和树突状细胞产生IFN－γ的细胞因子.以往的研究也报道了IL－１８在早期就参与了固有及获得性免疫反应的产生[３],表明了IL－１８和IL－２１同样都是在由T淋巴细胞介导的炎症中拥有诱导潜能的细胞因子,上述机制可导致诸如类风湿关节炎之类的自身免疫疾病中明显的炎症反应.在已确诊患有急性肾小管坏死的患者及行肾移植术后２４小时内出现迟发性移植肾功能减退症的患者尿中检测IL－１８的水平,结果出现明显的升高.这意味着IL－１８也许可以被作为有效的指标以用于判断存在肾损伤的患者发生肾衰竭的危险性.在进展期狼疮鼠模型中发现IL－１８不仅在炎症发生的效应阶段发挥了极其重要的作用导致发生炎症的器官随之出现损伤;甚至在早期既能引起某些器官的损伤[４]

１．４白介素－２１(IL－２１)IL－２１由CD４＋T细胞产生.IL－２１与受体结合后可调节T细胞、B细胞、NK细胞和树突状细胞的分化和功能形成,IL－２１还可以介导滤泡辅助T细胞的分化和增殖,且可以有效地刺激B细胞分化成为抗体形成细胞.因此,滤泡辅助T细胞功能的减退可能与SLE的发病相关.IL－２１对自身免疫病的发生发展具有一定的作用,其基因的多态性与疾病的关联也在SLE动物模型中得到体现.IL－２１的大量增殖以及发生于生发中心中的滤泡辅助T细胞的功能减退、异常的B细胞阳性选择过程均能引起自身免疫性抗体的产生,以及系统性的自身免疫反应的发生.１．５白介素－３３(IL－３３)IL－３３被证实与其他相似的家族成员(如IL－１和IL－１８)都参与了慢性炎症性疾病的发病过程.通过提高Th２细胞介导的免疫反应,IL－３３可对寄生虫感染及动脉粥样硬化的发生起到预防作用.IL－３３受体在Th２细胞和肥大细胞中被广泛表达,由此可促进参与炎症反应的效应Th２细胞的功能.尽管有研究报道,SLE和其他自身免疫病患者血清中的ST２蛋白水平出现升高,但其与疾病活动性之间的关系尚不明确.在最近的研究中,研究者们在SLE患者的血清中检测到sST２水平显著升高,因此体内sST２的水平可作为一个潜在的反应疾病活动性的标志.而另一些研究报道,与正常对照相比,SLE患者血清中IL－３３水平出现显著升高,且这种升高与血小板的减少、红细胞的减少以及抗SSB抗体的产生存在明显的关联,这也意味着IL－３３在SLE的发展过程中对血红蛋白、血小板或它们的前体细胞可能产生一定的生物学效应.

３SLE中Th１/Th２转录因子的失衡尽管Th１/Th２系统的失衡控制机制尚未能得到完全阐明,但越来越多的研究证实,T细胞表达的T－box(T－bet)和GATA－３蛋白这两类重要的转录因子是决定辅助T细胞分化的重要因素.近期的研究发现,SLE患者体内T－bet基因mRNA的表达水平、IFN－γ、T－bet/GATA－３相关表达水平、IFN－γ/IL－４均显著升高,而GATA－３和IL－４呈现低表达.同样的,T－bet基因mRNA的表达水平与IFN－γ的水平之间以及GATA－３的mRNA表达水平与IL－４的水平之间也分别存在明显的关联.此外,T－bet/GATA－３和IFN－γ/IL－４的相对表达也被发现与狼疮的疾病活动度相关.因为其他相关细胞的共表达或多或少都可影响转录因子的水平,所以之前的研究也认为检测T－bet/GATA－３的表达比率比单独检测转录因子的水平更有意义.

４Th１７介导的SLE炎症反应研究认为Th１７这一细胞亚群的下调参与了SLE的致病.TGF－β、IL－６、IL－２１以及IL－２３参与Th１７的组成.另一些蛋白则参与了它的分化,如信号转导因子、STAT－３和视黄酸受体相关孤核受体α和γ等.研究证实与这一细胞家族相关的效应细胞因子包括IL－１７、IL－２１以及IL－２２.IL－１７属于I类跨膜蛋白,其受体主要由活化的T细胞所产生.它是一个多效性的促炎因子,可以促进T细胞的激活,刺激上皮细胞、内皮细胞和纤维母细胞产生多种促炎介质,如IL－１、IL－６、TNF－α和趋化因子.另外,IL－１７的作用还可在局部增加趋化因子(IL－８,单核细胞趋化蛋白－１,生长相关癌基因蛋白－α)的产生,从而引起单核细胞及中性粒细胞的聚集;通过T细胞而刺激细胞间粘附分子－１的表达而促进T细胞的侵润作用;此外还可以通过诱导产生IL－６,前列腺素E－２,粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子以及粒细胞集落刺激因子而加重机体的免疫反应.此外,IL－１７还能协同其他细胞因子,如IL－１β及IFN－γ而发挥更强的效应.

Wong等人还发现,与正常对照组相比较,SLE患者的血浆/血清IL－１７水平升高,且其升高的程度与疾病活动度呈正相关.外周血中可产生IL－１７的T细胞出现的频率也出现增高.在SLE患者的T细胞中可检出高水平的IL－１７和IFN－γ.此外,伴有狼疮性肾炎的患者在受到IL－１７刺激后,可出现免疫球蛋白G、抗双链DNA以_______及IL－６过量生成,这提示IL－１７可能在人类狼疮的进展具有某种潜在的作用.但在日本狼疮序列中,患者的血清IL－１７水平并未被发现升高.近期的大部分证据表明SLE患者体内能够表达IFN－γ和IL－１７的Tregs细胞的能力出现减弱,然而Tregs细胞的比例在正常对照人群与狼疮患者体内却是相似的.此外,在狼疮鼠模型中进行的实验证实了IL－１７和Th１７细胞有可能参与了狼疮性肾炎的发生发展[５].例如,在可出现狼疮样症状的BXD２小鼠模型体内,IL－１７被证实对自身反应性生发中心的形成有重要的作用.在对自发性狼疮鼠模型NZB小鼠的研究中发现,以核糖体作为自身抗原刺激脾细胞,可大量激活分泌IL－１７的T细胞.在对首次接受实验的受体小鼠采取过继转移技术处理后,依赖IL－２３的产IL－１７CD４＋效应T细胞亚群Th１７可以侵袭靶器官,并能加重器官特异性自身免疫炎症.

参考文献[１]K．Miyake,M．Akahoshi,andH．Nakashima,“ThsubsetbalanceinlupusneＧphritis,”JournalofBiomedicineandBiotechnology,vol．２０１１,ArticleID[９８０２８６,２０１１．２]X．Huang,J．Hua,N．Shen,andS．Chen,“Dysregulatedexpressionofinterleukin－２３andinterleukin－１２subunitsinsystemiclupuserythematosuspatients,”[ModernRheumatology,vol．１７,no．３,pp．２２０–２２３,２００７．３]T．Yoshimoto,H．Mizutani,H．Tsutsuietal．,“IL－I８inductionofIgE:dependenＧceonCD４＋Tcells,IL－４andSTAT６,”NatureImmunology,vol．１,no．２,[pp１３２–１３７,２０００．４]F．Favilli,C．Anzilotti,L．Martinellietal．,“IL－１８activityinsystemiclupuserＧythematosus,”AnnalsoftheNewYorkAcademyofSciences,vol．１１７３,pp．[３０１–３０９,２００９．５]A．B．Pernis,“Th１７cellsinrheumatoidarthritisandsystemiclupuserythematosus,”JournalofInternalMedicine,vol．２６５,no．６,pp．６４４–６５２,２００９．