徐昕宇张国芳徐健通讯作者
昆明医科大学第一附属医院风湿免疫科云南昆明650032基金项目:国家自然科学基金(81160379,81460256);云南省医疗卫生单位内设研究机构项目基金(2014NS171,2014NS172);云南省高层次卫生技术人才风湿免疫学学科带头人基金(D-201218);云南省中青年学术和技术带头人后备人才项目2015HB071);云南省创新团队项目(2014HC018)作者简介:徐昕宇(1984—),女,云南昆明人,硕士
【摘要】系统性红斑狼疮(SLE)作为一种典型的系统性自身免疫性疾病,以自身耐受的丧失及抗原抗体免疫复合物沉积而导致组织、器官损伤为主要特点,多种细胞因子的异常在疾病的发生发展中发挥了重要的作用,本文就Th1/Th2细胞因子(IL-12、IL-23、IL-18、IL-21、IL-33)的研究进展及SLE中Th1/Th2细胞因子的调控作一综述.【关键词】细胞因子;系统性红斑狼疮;综述【中图分类号】R473.5【文献标识码】B【文章编号】1008-6315(2015)12-1018-01
系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)是一种典型的系统性自身免疫性疾病,以自身免疫耐受的丧失以及针对自身抗原产生高水平自身反应性抗体而导致器官损伤为特点.这一过程涉及多种细胞因子、趋化因子及模识别受体在免疫通道中的相互作用.近年来随着新的先进技术的出现,包括使用流式细胞术结合多通道量化检测细胞因子水平,我们对系统性红斑狼疮发病过程中的免疫机制和细胞因子的作用有了更合理的描述和新的思考,也为我们研究系统性红斑狼疮新的治疗方法提供了有价值的信息.
2SLE中Th1/Th2细胞因子的失衡细胞因子是一组小分子多肽类物质或糖蛋白,由许多分子量在7—30KDa之间的细胞产生.Th1细胞参与树突状细胞合成IL-12,产生TNF-α、IFN-γ,介导针对细胞内病原体的强烈炎症反应.白介素4(IL-4)介导Th2细胞分化产生细胞因子,这些细胞因子包括IL-4、IL-5、IL-13,它们介导针对细胞外病原体的抗体反应.曾有研究对人体内的Th1及Th2细胞因子的比率进行了调查以确定在SLE的发展过程中,到底是Th1还是Th2在细胞因子的内稳态维持中起到关键作用[1].目前的研究认为,因为SLE可诱导体内针对自身抗原的抗体的产生,因此SLE是一种主要由Th2细胞介导的疾病.然而,在SLE患者的血浆中同样存在Th1诱导反应所产生的细胞因子水平的明显升高,这些因子包括IL-12,TNF-α以及IFN-γ.2.1白介素-12(IL-12)IL-12已被证实是一种中央型的Th1相关性促炎性因子刺激因子,它能刺激固有免疫及获得性免疫中IFN-γ的产生.IL-12被认为与肾小球性肾炎相关.且处于活动期的SLE患者的p19、p35亚基的mRNA水平明显升高[2].SLE患者的血清IL-12水平也明显升高,并与Th1细胞因子IFN-γ的产生及Th2细胞因子IL-13的消减有关.有另一些研究报道如果使用不同的ELISA试剂盒进行检测,来源于脂多糖刺激产生的外周血多形核中性粒细胞IL-12出现下降.近期研究发现,伴有肾脏损伤的SLE患者的SLEDAI评分与血浆IL-12浓度水平的升高呈正相关.
2.2白介素-23(IL-23)IL-23与IL-12共享相似的细胞内信号转导分子,因此两个细胞因子在促进细胞免疫的过程中表现出了功能的重叠.IL-23对以产IL-17和IL-22因子为特征的CD4+T细胞的扩增异常重要.处于活动期的SLE患者IL-23p19亚基的mRNA水平出现显著升高,由此可知IL-23可能在SLE病情的进展、恶化过程中发挥了重要的作用.作为Th1转化因子,T-bet可以上调自身免疫反应过程中IL-23受体的表达以及Th1细胞、Th17细胞的分化,进一步证明了IL-23在自身炎症性反应过程中的重要性.有报道认为使用从健康个体中提取的外周血单个核细胞刺激IL-23可以增加IL-17的分泌.致病性Th17亚群在被T-bet因子刺激活化后可促进IL-23受体的表达,这也使其成为器官特异性自身免疫性炎症反应中的一类特殊的Th细胞种类.Wong等人的研究表明IL-23在IL-23/IL-17诱导的自发性炎性反应中具有直接作用.
2.3白介素-18(IL-18)IL-18是最早被证实能增加巨噬细胞、T淋巴细胞和树突状细胞产生IFN-γ的细胞因子.以往的研究也报道了IL-18在早期就参与了固有及获得性免疫反应的产生[3],表明了IL-18和IL-21同样都是在由T淋巴细胞介导的炎症中拥有诱导潜能的细胞因子,上述机制可导致诸如类风湿关节炎之类的自身免疫疾病中明显的炎症反应.在已确诊患有急性肾小管坏死的患者及行肾移植术后24小时内出现迟发性移植肾功能减退症的患者尿中检测IL-18的水平,结果出现明显的升高.这意味着IL-18也许可以被作为有效的指标以用于判断存在肾损伤的患者发生肾衰竭的危险性.在进展期狼疮鼠模型中发现IL-18不仅在炎症发生的效应阶段发挥了极其重要的作用导致发生炎症的器官随之出现损伤;甚至在早期既能引起某些器官的损伤[4]
1.4白介素-21(IL-21)IL-21由CD4+T细胞产生.IL-21与受体结合后可调节T细胞、B细胞、NK细胞和树突状细胞的分化和功能形成,IL-21还可以介导滤泡辅助T细胞的分化和增殖,且可以有效地刺激B细胞分化成为抗体形成细胞.因此,滤泡辅助T细胞功能的减退可能与SLE的发病相关.IL-21对自身免疫病的发生发展具有一定的作用,其基因的多态性与疾病的关联也在SLE动物模型中得到体现.IL-21的大量增殖以及发生于生发中心中的滤泡辅助T细胞的功能减退、异常的B细胞阳性选择过程均能引起自身免疫性抗体的产生,以及系统性的自身免疫反应的发生.1.5白介素-33(IL-33)IL-33被证实与其他相似的家族成员(如IL-1和IL-18)都参与了慢性炎症性疾病的发病过程.通过提高Th2细胞介导的免疫反应,IL-33可对寄生虫感染及动脉粥样硬化的发生起到预防作用.IL-33受体在Th2细胞和肥大细胞中被广泛表达,由此可促进参与炎症反应的效应Th2细胞的功能.尽管有研究报道,SLE和其他自身免疫病患者血清中的ST2蛋白水平出现升高,但其与疾病活动性之间的关系尚不明确.在最近的研究中,研究者们在SLE患者的血清中检测到sST2水平显著升高,因此体内sST2的水平可作为一个潜在的反应疾病活动性的标志.而另一些研究报道,与正常对照相比,SLE患者血清中IL-33水平出现显著升高,且这种升高与血小板的减少、红细胞的减少以及抗SSB抗体的产生存在明显的关联,这也意味着IL-33在SLE的发展过程中对血红蛋白、血小板或它们的前体细胞可能产生一定的生物学效应.
3SLE中Th1/Th2转录因子的失衡尽管Th1/Th2系统的失衡控制机制尚未能得到完全阐明,但越来越多的研究证实,T细胞表达的T-box(T-bet)和GATA-3蛋白这两类重要的转录因子是决定辅助T细胞分化的重要因素.近期的研究发现,SLE患者体内T-bet基因mRNA的表达水平、IFN-γ、T-bet/GATA-3相关表达水平、IFN-γ/IL-4均显著升高,而GATA-3和IL-4呈现低表达.同样的,T-bet基因mRNA的表达水平与IFN-γ的水平之间以及GATA-3的mRNA表达水平与IL-4的水平之间也分别存在明显的关联.此外,T-bet/GATA-3和IFN-γ/IL-4的相对表达也被发现与狼疮的疾病活动度相关.因为其他相关细胞的共表达或多或少都可影响转录因子的水平,所以之前的研究也认为检测T-bet/GATA-3的表达比率比单独检测转录因子的水平更有意义.
4Th17介导的SLE炎症反应研究认为Th17这一细胞亚群的下调参与了SLE的致病.TGF-β、IL-6、IL-21以及IL-23参与Th17的组成.另一些蛋白则参与了它的分化,如信号转导因子、STAT-3和视黄酸受体相关孤核受体α和γ等.研究证实与这一细胞家族相关的效应细胞因子包括IL-17、IL-21以及IL-22.IL-17属于I类跨膜蛋白,其受体主要由活化的T细胞所产生.它是一个多效性的促炎因子,可以促进T细胞的激活,刺激上皮细胞、内皮细胞和纤维母细胞产生多种促炎介质,如IL-1、IL-6、TNF-α和趋化因子.另外,IL-17的作用还可在局部增加趋化因子(IL-8,单核细胞趋化蛋白-1,生长相关癌基因蛋白-α)的产生,从而引起单核细胞及中性粒细胞的聚集;通过T细胞而刺激细胞间粘附分子-1的表达而促进T细胞的侵润作用;此外还可以通过诱导产生IL-6,前列腺素E-2,粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子以及粒细胞集落刺激因子而加重机体的免疫反应.此外,IL-17还能协同其他细胞因子,如IL-1β及IFN-γ而发挥更强的效应.
Wong等人还发现,与正常对照组相比较,SLE患者的血浆/血清IL-17水平升高,且其升高的程度与疾病活动度呈正相关.外周血中可产生IL-17的T细胞出现的频率也出现增高.在SLE患者的T细胞中可检出高水平的IL-17和IFN-γ.此外,伴有狼疮性肾炎的患者在受到IL-17刺激后,可出现免疫球蛋白G、抗双链DNA以_______及IL-6过量生成,这提示IL-17可能在人类狼疮的进展具有某种潜在的作用.但在日本狼疮序列中,患者的血清IL-17水平并未被发现升高.近期的大部分证据表明SLE患者体内能够表达IFN-γ和IL-17的Tregs细胞的能力出现减弱,然而Tregs细胞的比例在正常对照人群与狼疮患者体内却是相似的.此外,在狼疮鼠模型中进行的实验证实了IL-17和Th17细胞有可能参与了狼疮性肾炎的发生发展[5].例如,在可出现狼疮样症状的BXD2小鼠模型体内,IL-17被证实对自身反应性生发中心的形成有重要的作用.在对自发性狼疮鼠模型NZB小鼠的研究中发现,以核糖体作为自身抗原刺激脾细胞,可大量激活分泌IL-17的T细胞.在对首次接受实验的受体小鼠采取过继转移技术处理后,依赖IL-23的产IL-17CD4+效应T细胞亚群Th17可以侵袭靶器官,并能加重器官特异性自身免疫炎症.
参考文献[1]K.Miyake,M.Akahoshi,andH.Nakashima,“ThsubsetbalanceinlupusneGphritis,”JournalofBiomedicineandBiotechnology,vol.2011,ArticleID[980286,2011.2]X.Huang,J.Hua,N.Shen,andS.Chen,“Dysregulatedexpressionofinterleukin-23andinterleukin-12subunitsinsystemiclupuserythematosuspatients,”[ModernRheumatology,vol.17,no.3,pp.220–223,2007.3]T.Yoshimoto,H.Mizutani,H.Tsutsuietal.,“IL-I8inductionofIgE:dependenGceonCD4+Tcells,IL-4andSTAT6,”NatureImmunology,vol.1,no.2,[pp132–137,2000.4]F.Favilli,C.Anzilotti,L.Martinellietal.,“IL-18activityinsystemiclupuserGythematosus,”AnnalsoftheNewYorkAcademyofSciences,vol.1173,pp.[301–309,2009.5]A.B.Pernis,“Th17cellsinrheumatoidarthritisandsystemiclupuserythematosus,”JournalofInternalMedicine,vol.265,no.6,pp.644–652,2009.