大庆油田总医院黑龙江大庆163001
摘要:目前研究表明,先天性心脏病是由于控制人体心脏发育的基因在时间(发育阶段)和空间(组织特异性)上的表达调控失误而引起的,现从GATA-4基因研究对基因突变在先天性房(室)间隔缺损发育形成中的作用研究作一综述,为从基因方面早期筛检、诊断、治疗先天性房(室)间隔缺损提高参考。
关键词:GATA-4基因;先天性心脏病;房(室)间隔缺损
先天性心脏病(congenitalheartdefects,CHD)是胎儿期心脏及大血管发育异常引起的先天畸形,发病率波动范围为活产婴儿的4‰~5‰[1],多数学者认为CHD是遗传因素与环境因素共同作用的结果[2,3],其中基因因素在CHD的发病过程中发挥着重要作用,遗传率为55%~65%。大量研究发现转录因子GATA-4(锌指转录因子,bindingfactor-4)、TBX5、ZIC3、NKX2.5、TFAP2B、TBX1和FOG2与CHD发生密切相关,其中GATA-4基因突变可引起非综合CHD,如房室间隔缺损(Atrioventricularseptaldefect,AVSD)、房间隔缺损(Atrialseptaldefect,ASD)、室间隔缺损(Ventricularseptaldefect,VSD)等。现对GATA-4基因在新生儿先天性房(室)间隔缺损的关系作一综述。
1、GATA-4基因的基本结构特征
人类GATA-4基因定位于8p23.1-p22,全长50kbp,包含7个外显子,编码422个氨基酸,分子量为44627μ[4],GATA-4属于锌指蛋白转录因子,含有DNA结合域和转录激活域(图1-1),DNA结合域有两个锌指结构组成,每一个锌指结构区有两个Cys-x-Cys结构组成,中间有17个氨基酸间隔即序列为Cys-x-Cys-x17-Cys-x-Cys,其中4个半胱氨酸与1个锌离子组成四面体结构,扭曲为折叠或螺旋状[5]。两个锌指结构功能不同,羧基末端锌指(C-terminalzincfinger,CZF)是DNA结合所必需的,而氨基末端锌指(N-terminalzincfinger,NZF)并不能直接结合DNA,但能影响DNA结合的稳定性和特异性以及GATA-4转录因子的转录活性[6-8]。
2、GATA-4基因在心脏上的表达
据研究报道,GATA-4最早是在小鼠胚胎发育第7-7.5天出现,即原条末期,表达于体腔上皮细胞;在线性心管形成和卷曲时(约胚胎发育第8天),GATA-4表达于心内膜、心肌层和一些含心前中胚层的胚性结构,如中隔和胚内体腔上皮细胞;到了心脏分隔开始(约胚胎发育第9天),GATA-4呈高度表达,遍及心内膜、心内膜垫组织及心肌层;GATA-4在心肌层中的表达一直持续到出生后,这种时空表达模式说明了GATA-4是心脏分化的重要调节因子,它能激活许多心脏特异的启动子,并且能与许多其他的转录因子如TBX5、ISL1、Kruppel样因子等相互作用(图2)。Pu等研究发现,GATA-4蛋白表达量减少70%,鼠胚胎死于孕龄第13.5~16.5天,表现为心肌发育不全,并伴有严重舒张功能障碍和房室反流,而冠脉系统和收缩功能均正常[9]。这些结果说明GATA-4在心脏发育中起着至关重要的作用。
3、GATA-4基因突变在婴幼儿心脏房(室)间隔缺损中的作用
2003年Garg[10]等对两个先天性房(室)间隔缺损家族进行了分子遗传学研究,首次证实GATA-4基因突变时导致CHD致病原因之一。这种变异导致密切的DNA绑定和GATA-4转录能力减弱;此外GATA-4突变解除了GATA-4与TBX5之间的物理相互作用,特定的TBX5错义突变阻断GATA-4和TBX5的相互转换可诱发类心脏隔膜缺损。Reamon-Buettner等对68例复杂性心脏畸形患者心脏标本进行基因组DNA提取后扩增并测序发现了23个突变,这些突变中有6种突变位于NZF(氨基酸末端锌指)结构,即M223T、P226fs、R229S、G234S、N239D和N239S。6种突变位于CZf(羧基末端锌指)结构,即N273S、T277I、R283H、N285K、C292R和A294V。GATA-4是通过CZf结构与Nkx2-5同源结构域的α螺旋III结合,改变Nkx2-5构型,使其转录激活结构域暴露,其中C292R突变就是由于与锌配位的半胱氨酸突变,降低GATA-4与Nkx2-5结合的能力以及协同作用,这种突变与CSD密切相关。以上可知,GATA-4基因突变与家族型、单纯性新生儿CSD相关。
综上所述,对GATA-4基因在新生儿先天性房(室)间隔缺损发育形成中的作用关系作一概述,为心脏疾病诊断和防治提供一定的理论依据,为CHD的早期干预和基因治疗以及根治心脏疾病提供一条有效的途径,展示了良好的应用前景及潜在的经济价值。
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