胰岛素非注射途径给药研究进展

胰岛素非注射途径给药研究进展

徐鑫袁靖

徐鑫袁靖(中国人民解放军第八六医院药械科安徽马鞍山243000)

【摘要】长期以来，对于胰岛素依赖型糖尿病都是采用注射胰岛素的方法进行治疗但是长期的注射给药给病人造成了极大的不便和痛苦，到了二十世纪九十年代后期对胰岛素非注射给药系统研究发展迅速，产生了一些非注射给药系统。本文通过检索国内外已经发表的文献对胰岛素非注射途径给药进行综述。

【关键词】胰岛素非注射给药糖尿病治疗

糖尿病是位于心脑血管疾病和癌症之后严重威胁人类身体健康的一大疾病，自从1921年Banting和Best发现胰岛素并与翌年应用于临床后，胰岛素成为I型和重度II型糖尿病患者日常治疗中不可或缺的药物。但是目前临床使用的胰岛素多为注射给药，给患者的长期使用带来了极大的不便，所以胰岛素非注射给药系统一直在探索中。

1、胰岛素口服给药系统

胰岛素口服给药方便，患者服药依从性好，但是长期以来在胰岛素口服制剂的研究中始终无法突破胰岛素进入胃肠道后被消化液催化分解蛋白酶降解以及粘膜穿透性差等屏障导致了口服胰岛素生物利用度低，服药后达不到降低血糖的血药浓度所以提高口服制剂的生物利用度是各国药学工作者多年来致力克服的难题，在肝脏门静脉与周围血管胰岛素血浓度比为5：1，据此科学家认为口服胰岛素可以更好激活肝脏参与葡萄糖的代谢。随着近年微球、脂质体等新型制剂技术的发展是胰岛素口服成为可能。

2、胰岛素肺部吸收给药

相对于蛋白多肽药物的胃肠道吸收而言，通过肺部给药可以有效释放大分子药物，这些药物可以到达深部肺泡，在此可以被迅速吸收进入血液循环，肺部吸具有许多优点：

（1）、剂量均匀性与可重复性，

（2）、可携带性并使用方便，

（3）、可灵活调节剂量，

（4）、药物在室温环境中储存稳定。

（5）、初始接触肺部体液的药剂溶解迅速：

胰岛素毫微球制剂的肺部给药最近研究比较广泛，沈赞聪报道研究胰岛素毫微球(insulin-loadednanoparticles,INS-NP)经大鼠肺部给药后的降血糖作用。方法：建立大鼠肺部给药的动物模型，通过葡萄糖氧化酶法测定血糖质量浓度来评价INS-NP经肺部给药后对大鼠的降血糖作用。结果：大鼠肺部分别给与5、10、20u?kg－1的INS-NP，以血糖下降至给药前的70%以下所持续的时间(durationbelow70%level,DBL70%)为考察指标，5u?kg－1的INS-NP的DBL70%与其对照溶液相近，而10、20u?kg－1的INS-NP的DBL70%均明显大于各自的对照溶液。INS-NP肺部给药的相对药理生物利用度达到59.2%。结论：与胰岛素溶液相比，INS-NP经大鼠肺部给药后能显著延长其血糖下降的时间。

此为近期复旦大学报道利用人工制备的肺表面活性物质作为胰岛素肺部给药载体，收到较好效果，为肽类药物肺部给药途径的开发提供了新思路。肺表面活性物质(PS)是一种以磷脂为主要成分的脂质和表面活性蛋白的混合物。天然的PS含有大量的磷脂，主要是DPPC，PG和磷脂，此外还存在游离脂肪酸、胆固醇、甘油三酯和表面活性蛋白。DPPC是天然PS中降低肺表面张力的主要成分，但是单纯的DPPC相变温度为41℃，结构中压缩的双饱和脂肪酸长链单分子层的高度内聚能以及头基间相互的亲水作用，使它无法像天然PS那样在气液界面迅速铺展，从而成为APS研究中障碍。研究表明，不饱和磷脂(如PG、lecithin)以及棕榈酸(PA)同样有助于DPPC降低气液界面张力，最低表面张力与处方中DPPC，lecithin和PA的量有关。lecithin的加入有利于增加气液界面脂质单层的柔韧性，而PA为直链脂肪酸链且排列紧密，与DPPC中脂肪酸链相似，使两者能够相互作用。DPPC-lecithin-PA，DPPC-Hex-Tyl，DPPC-PG，DPPC-Tyl4种APS处方加入INS后，最低表面张力没有受到显著影响，后3种INS-APS制剂(DPPC-Hex-Tyl-INS，DPPC-PG-INS，DPPC-Tyl-INS)均具有较强的降低表面张力的能力，而处方DPPC-lecithin-PA/INS与3种INS-APS制剂相比其降低表面张力的能力明显较弱。根据实验结果预测，制备的APS可以作为胰岛素载体。

3、胰岛素口腔给药

Oralin颊用喷雾剂：1999年Generex和Biotechnology公司的胰岛素頬用制剂在美国和加拿大进行临床研究，2000在英国进行临床研究，初步临床研究显示其可像常规注射胰岛素针剂一样控制餐后血糖，而且可以提高胰岛素血药浓度。Oralin喷雾时可以快速将气体样物质喷入口腔，其主要有点为不产生低血糖样不良反应，不过截止到目前Oralin尚未得到FDA的批准。

4、微针技术的应用

微针给药可避免胃肠道对药物的降解作用和肝脏的首关效应等口服给药的缺点,并可消除注射给药时引起的疼痛。微针最有发展前景的应用是用于经皮给药,或将微针与加压储库结合,得到控制药物释放的微针泵；以色列纳米通道技术公司目前开发的中空微针器具,用于无痛透皮释药和诊断,产品有NanoSet(薄片与胰岛素微型泵相结合,用于无痛释放胰岛素)和NanoVat(薄片与药物储库相结合透皮释放疫苗。但该技术尚处于研究阶段并未大面积在临床使用中进行推广。

结语：虽然目前国内外报道了一些非注射胰岛素制剂，但是大多只限于实验室阶段实际应用于临床中几乎没有但是随着药物制剂新技术的不断发展完善，胰岛素非注射给药系统将会日趋完善，在不久的将来肯定会有大批非注射胰岛素应用于临床中，目前糖尿病患者长期注射给药的问题将会得到最终解决。

参考文献

[1]张强，丁继军、叶国庆等.口服胰岛素毫微球的体外释放及对糖尿病大鼠的降血糖作用。药学学报，1998,33（2）；152-156.

[2]沈赞聪，张强，魏树礼.胰岛素毫微球肺部给药对正常大鼠降血糖作用.北京医科大学学报1999,31（5）:436-438.