血清CA125和CA72-4对卵巢癌诊断价值的系统评价

血清CA125和CA72-4对卵巢癌诊断价值的系统评价

高二志谢树钦尹一兵

高二志谢树钦尹一兵（重庆医科大学医学检验系400016）

【中图分类号】R737.31【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2011)14-0082-03

【摘要】目的探讨血清CA125和CA72-4对卵巢癌的诊断价值。方法计算机检索PubMed、Sciencedirect、Cochranelibrary、Ovid、万方、中国知网、维普等数据库中的文献，按照纳入和排除标准进行文献筛选，提取纳入研究的特征信息。采用Meta-DiSc1.4软件进行统计分析。采用QUADAS量表对提取的文献进行严格的质量评价，然后进行异质性分析，再根据异质性特点选择相应的效应模型进行计算合并的敏感度、特异度、阳性似然比和阴性似然比，绘制SROC曲线，并计算曲线下面积（AUC）。结果共检索到相关文献458篇，最终纳入12篇文献。经过病理金标准确诊卵巢癌患者741例，对照组1054例。Meta分析结果显示，CA125、CA72-4组的各纳入研究间存在异质性，SROC曲线下面积分别为0.9182、0.7376。结论CA125、CA72-4对卵巢癌有较好的诊断价值，CA125的敏感性优于CA72-4，但特异性略差于CA72-4。

【关键词】卵巢癌CA125CA72-4诊断系统评价

【Abstract】ObjectiveToevaluatethediagnosticvalueofserumCA125andCA72-4inovariancancerpatientswithovarypathologicaldiagnosisasthegoldstandard.MethodsSearchingPubMed,Embase,Cochranelibrary,Ovid,CBMetc.forstudiesaboutserumCA125andCA72-4inthediagnosisofovarycancer.Wescreenedstudiesidentifiedforinclusionanddeterminedstudyeligibilityaccordingtothecriteriaofinclusionandexclusion.Thecharacteristicsoftheincludedarticleswereappraisedandextracted.StatisticalanalysiswasperformedbyMeta-DiSc1.4software.QualityofincludedtrialswasassessedbyQUADAS.Heterogeneityoftheincludedarticleswastested,whichwasusedtoselectthepropereffectmodeltocalculatepooledweightedsensitivity,specificity,positivelikelihoodratio(LR+),negativepositivelikelihoodratio(LR-).Thenthesummaryreceiveroperatingcharacteristic(SROC)curvewasperformedandtheareaunderthecurve(AUC)wascalculated.Results:12articleswereenteredthismeta-analysiswhile458articlesweresearched.Thestudiesinvolved741ovariancancerpatientsand1054casesasthecontrolgroup.Themeta-analysisreportedthattheheterogeneitybetweenCA125andCA72-4studieswashigh.TheAUCwere0.9182and0.7376.ConclusionThediagnosisvalueofCA125andCA72-4inovariancancerwasgood,thesensitivityofCA125ishigherthanCA72-4,whilethespecificityislowerthanit.

【Keywords】ovariancancerCA125CA72-4diagnosisSystematicReview

卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一,发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第三位，但因卵巢癌致死者,却占各类妇科肿瘤的首位.近年来卵巢癌的发病率呈逐年上升的趋势，并且卵巢癌的预后与早期发现有明显的关联性。卵巢癌起病隐匿，发现多为晚期，晚期生存率不到30％，而在早期发现者经过常规手术和化疗治疗后，5年生存率可达90％[1]．目前临床常用的卵巢癌血清标志物为CA125和CA72-4，两者均有一定的敏感性和特异性，本文将对二者进行系统评价，以探讨其在卵巢癌诊断中的应用价值，为临床医生选择合适的血清学标志物提供一定的帮助。

1资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究设计纳入能提取CA125、CA72-4单项或联合检测卵巢癌的诊断试验的研究性文献，限于中文和英文文献。

1.1.2研究对象及金标准

纳入标准：（1）研究组为卵巢癌患者，对照组为卵巢良性肿瘤或者健康体检者。（2）以病理诊断为金标准。（3）方法为血清学检测，包括ECLIA、CLIA、ELISA、IRA、RIA、IRMA等，试剂来源于商业化试剂。

排除标准：（1）卵巢癌患者中含有手术或抗肿瘤药物治疗后的患者；（2）文摘、综述、讲座和述评类文献；（3）不能有效提取四个表资料的（4）重复发表或使用同一数据的文献。

1.1.3测量指标敏感度(SEN)、特异度(SPE)、阳性似然比(+LR)及阴性似然比(-LR)，并且可以提取四格表数据。

1.2检索策略计算机检索PubMed（1966～2010.12）、Embase（1966～2010.12）、ScienceDirect（1966～2010.12）、Springer（1966～2010.12）、Cochranelibrary（2008～2010.12）、Ovid医学全文期刊数据库（1993～2010.12）、中国生物医学文献数据库（CBM）（1978～2010.12）、中国学术期刊网络出版总库（CNKI）（1978～2010.12）、万方数字化期刊全文数据库（1980～2010.12）、中文科技期刊数据库（维普资讯）（1989～2010.12）。中文检索词为：卵巢癌、CA125、CA72-4、诊断等。英文检索词为：ovariancancer、ovariancarcinoma、CA125、CA72-4、diagnosis等。文献检索策略参考Cochrane协作网工作手册。

1.3资料提取由2名评价者按照预先制定的纳入排除标准独立进行文献筛选、数据提取并交叉核对，确保文献提取和质量评价的结果具有一致性，意见不一致时通过讨论或向专家咨询解决。缺乏的资料通过与作者联系予以补充。提取资料包括：作者、年代、国家、研究设计、检测方法、金标准、结果指标（真阳性数、假阳性数、真阴性数、假阴性数）等。

1.4文献质量评价使用Whiting等[2]QUADAS量表的14个条目对纳入研究的文献质量进行评价。每个条目以“是”、“否”、“不清楚”评价，“是”为满足此条标准，“否”为不满足或未提及，部分满足或从文献中无法得到足够信息的计为“不清楚”。评价标准主要涉及纳入研究的人群是否包括了各种病例和容易混淆的病例；对研究地点、人群、检测方法及金标准检查方法等是否作出充分的描述；是否设立“金标准”；待测试验是否与“金标准”进行了独立的对比等，以评估试验结果存在偏倚的可能性。

1.5统计学方法利用MetaDisc1.4软件对提取的数据进行统计学分析。首先，利用x2检验分析各纳入研究间的异质性，检测水准为α=0.05，用I2评估异质性大小，<25%表示异质性较小，25%～50%表示中等度异质性，>50%表示研究结果间存在高度异质性。若存在异质性，则采用随机效应模型对准确性指标进行汇总处理，反之则采用固定效应模型。计算合并效应尺度，各效应量均以95%CI表示。

2结果

2.1文献检索结果及纳入研究的基本特征

初检出文献458篇，分别来自PubMed（93），Embase（12）、ScienceDirect（68）、Springer（72）、Cochranelibrary（7）、Ovid（32）、CBM（89）、CNKI（48）、万方数据（6）、维普资讯（28）。按文献筛选流程（图1）筛选后，最终纳入研究12个。所有研究均为诊断性试验。纳入卵巢癌患者741例，均经病理标准确诊。其对照组包括卵巢良性疾病及正常健康人群共1054例。共纳入1795例。纳入研究的基本特征见表一。

图1文献筛选流程图

表一CLIA：化学发光法ECLIA：电化学发光法RIA：放射免疫分析

IRA：免疫放射分析IRMA：免疫放射测定

2.2质量评价对12篇研究文献的质量按QUADAS量表进行评估。其中4个研究的研究对象不能代表可能接受检测的对象；3个研究的研究对象具有部分代表性；有1个研究对研究对象未进行详细的描述；2个对研究不能明确是否接受相同的病理检测方法；2个研究对检测方法没进行详细的描述。表明该研究偏倚可能来源于疾病谱偏倚、多重参照偏倚、待检测方法实施的偏倚。

2.3meta分析的结果

2.3.1CA125的分析结果

纳入研究12个，各研究存在中度统计学异质性（p=0.0874,I2=38%）（图2），故采用随机效应模型进行meta分析。结果显示合并敏感度为：0.83（0.80-0.86），合并特异度为：0.83（0.81-0.86）（图2），阳性似然比为：5.54（3.66-8.40），阴性似然比为：0.20（0.13-0.30），SROC曲线下面积（AUC)为0.9182（图4）。

图2CA125的特异度及敏感度

2.3.2CA72-4的分析结果

纳入研究12个，各研究均存在高度统计学异质性（p=0.0000,I2=73.1%）（图3），故采用随机效应模型进行meta分析.结果显示合并敏感度为：0.64（0.61-0.68），合并特异度为：0.93（0.91-0.95）（见图3），阳性似然比为：8.16（4.92-13.54），阴性似然比为：0.41（0.33-0.49），SROC曲线下面积（AUC)为0.7376（图4）。

图3CA72-4的特异度及其敏感度

图4CA125和CA72-4的SROC曲线及其曲线下面积（左图为CA125，右图为CA72-4）

3讨论

CA125是一种分子量大于200ku的跨膜糖蛋白，它在胚胎发育过程中由体腔上皮细胞所表达,出生后即逐渐消失,在正常人中含量甚微，当机体发生癌变时，就会逐渐增高，现作为卵巢癌的血清肿瘤标志物已被广泛应用于临床诊断的疗效观察和疾病监测中[3]。

CA724也是肿瘤相关糖蛋白抗原,系1981年乳腺癌肝转移病灶中得到的与CEA和CA199不同的肿瘤相关蛋白。其在胃肠道癌、卵巢癌、乳癌患者外周血中均有增高，是一种广谱的肿瘤标志物，在卵巢癌中具备一定的特异度与灵敏度[4]。

SROC曲线的AUC值是衡量某一诊断方法准确性的指标,可解释为：一种诊断性试验能将患者与非患者正确识别的概率。AUC可反映诊断性试验的准确性大小，越接近1,说明诊断效果越好，完全理想的试验AUC值为1，全无价值的AUC值为0.5，AUC在0.5～0.7时,诊断的准确性较低,在0.7～0.9时诊断准确性中等,0.9以上时有较高的准确性。本研究提示，CA125和CA72-4的AUC值分别为0.9182、0.7376,前者具有较高的准确性，后者具有中等的准确性。

通过本研究发现，CA125对卵巢癌进行诊断时敏感性明显高于CA72-4，因此在对正常人群进行体检时选择CA125则更有利于早期发现卵巢的恶性病变，如果CA125阴性时,附件包块为良性的可能性较大；而CA72-4的特异性则远远高于CA125，因此对可疑卵巢癌患者进行确诊时若CA72-4为阴性，则卵巢癌可能性极小；换言之,如果CA724阳性时,卵巢癌的可能性极大；当然，在经济允许的情况下，若同时检查CA125及CA72-4则更有利于早期发现卵巢的病变，并且能够对其良恶性作出一定的判断，由于敏感性与特异性都没有达到百分之百，因此决定患者的最终诊断仍然需要病理诊断以明确。

本研究的局限性：纳入文献限定为中英文文献，可能导致纳入研究受国家及地域的限制，造成部分研究无法纳入分析纳入文献均通过电子检索，未进行手动搜索及无法从作者那里得到缺少的资料，可能导致灰色文献的缺失，且本文纳入较多的中国研究，使得其权重较大，这样可能给系统评估带来一定的发表偏倚。

综上所述，CA125、CA72-4对卵巢癌均有一定的诊断价值，有助于疾病的早期诊断及病情预后的评估，联合CA125和CA72-4可提高其诊断效能。

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