肺结核合并慢乙肝患者抗结核治疗中联合抗病毒药物的临床评价

肺结核合并慢乙肝患者抗结核治疗中联合抗病毒药物的临床评价

郑兰1金红弟1田海滨2

（1.上海市奉贤区古华医院感染科上海201400；2.上海市奉贤区古华医院检验科上海201400）

【摘要】目的：观察肺结核合并慢性乙型病毒性肝炎(乙肝)患者,在结核治疗中联合应用恩替卡韦对肝功能和结核治疗依从性的影响。方法：55例服用抗结核药物的慢性乙肝患者,随机分为2组。27例予抗结核+抗病毒治疗+护肝为治疗组;28例予抗结核+护肝为治疗组，评价治疗前后患者肝功能、HBVDNA变化及结核治疗依从性。结果：对照组肝功能异常率高于治疗组，两者差异显著(P＜0.05);对照组停药率高于治疗组，结核治疗依从性差，两者差异显著(P＜0.05),对照组HBVDNA水平明显较治疗组升高(P<0.05)。结论：抗病毒治疗能明显减轻乙型肝炎合并肺结核的患者抗结核治疗引起的肝功能损害，减少抗结核治疗的停药率,使结核治疗的依从性提高。

【关键词】抗病毒；肺结核；乙型病毒性肝炎

【中图分类号】R521【文献标识码】A【文章编号】1004-6194（2015）02-0319-02

Clinicalevaluationofpulmonarytuberculosiscombinedwithantiviraldrugof

antituberculosistreatmentinchronichepatitisBpatients

【Abstract】Objective：ToobservetheeffectofcombinedapplicationofpatientswithpulmonarytuberculosiscomplicatedwithchronichepatitisBinthetreatmentofpulmonarytuberculosispatientsintheentecavironhepaticfunctionandtuberculosistreatmentcompliance.Method：55patientswithchronichepatitisBpatientswithantituberculosisdrugs,randomlypidedinto2groups.27patientsweretreatedwithantiviraltreatmentwithantituberculosisandtreatmentforliverprotectionastreatmentgroup;28weretreatedwithantituberculosisandliverastreatmentgroup,ComplianceofevaluationbeforeandaftertreatmentchangesinpatientswithliverfunctionandHBV-DNAandantituberculosistreatment.Result：Thecontrolgroupwashigherthanthatofthetreatmentgroupwithabnormalliverfunction,Thedifferenceissignificant(P<0.05);Thecontrolgroupwashigherthanthatofthetreatmentgroupdiscontinued,AdherencetoantituberculosistreatmentdifferenceThedifferenceissignificant(P<0.05),ThecontrolgroupthelevelofHBV-DNAwassignificantlyhigherthanthetreatmentgroupTheresultisincreased(P<0.05).Conclusion：LiverfunctiondamageofantiviraltherapycansignificantlyreducethehepatitisBpatientswithpulmonarytuberculosiscausedbyantituberculosistreatment,ReducetheantituberculosistreatmentdiscontinuationratesToimproveadherencetoantituberculosistreatment

【Keyword】AntiviralPulmonarytuberculosisHepatitisBvirus

我国既是世界上结核病的高发国家，也是乙肝病毒(HBV)感染的高发流行区，大约有1800万慢性乙肝患者，活动性肺结核患者450万[1]。因此，在临床上两者重叠出现的病例也较为常见。在对上述患者进行抗结核治疗的过程中,常常会出现肝功能异常的情况,肝脏细胞受到严重破坏,继而有乙肝病毒大量释放入血液中,从而将体内特异性细胞免疫反应激活,最终加重患者肝脏损害的严重程度。目前,世界卫生组织(WHO)推荐的常规化疗方案治疗结核病疗效显著,但是造成的肝损害程度也十分明显[2],部分患者因为化疗引起慢性乙型肝炎急性发作,甚至最后肝功能衰竭而出现死亡，或因肝功能损害导致抗结核治疗难以进行。因此，针对这部分特殊患者的抗结核治疗，笔者认为必须给予高度的关注。本研究探讨恩替卡韦抗病毒治疗对乙型肝炎合并肺结核患者在抗结核化疗过程中的对抑制HBV复制和减少肝功能损害及结核治疗依从性的临床作用。

1资料与方法

1.155例慢性乙肝合并肺结核病的患者均为2011年2月至2014年10月住院治疗病人,上述患者经抗结核治疗以后肝功能均出现不同程度的异常情况,且符合以下条件:①慢性乙型肝炎患者,乙肝表面抗原检查为阳性,肝功能检查示谷丙转氨酶增高为正常值上限的2倍以上;②初治肺结核病人,无心、肺、肾等重要脏器的疾患;③排除乙肝以外的其他肝脏疾病;④无饮酒史,近期未服用任何引起肝功能异常的药物。

1.2研究分组慢性乙肝合并肺结核病的患者共55例,按住院号随机分为两组,治疗组:抗病毒治疗(恩替卡韦)+护肝治疗(甘草酸二胺)+抗结核治疗,共27例,其中男性18例,女性9例;对照组:护肝治疗(甘草酸二胺)+抗结核治疗,共28例,其中男性20例,女性8例。两组患者在年龄、性别、病程等方面差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.3诊断标准初治肺结核患者均符合2001年中华医学会结核病学分会《肺结核诊断和治疗指南》诊断标准，慢性乙肝患者均符合2005年中华医学会肝病学分会和感染学会《慢性乙型肝炎防治指南》诊断标准[3]。

1.4治疗方案化疗方案:抗结核治疗采用如下方案:异烟肼0.3g/d,口服6~9月;利福平0.6g/d,口服6~9月;乙胺丁醇0.75g/d,口服6~9月,吡嗪酰胺1.5g/d,口服2月。抗病毒治疗:恩替卡韦0.5mg每天1次,从化疗开始使用,至抗结核治疗结束后继续使用;护肝治疗:甘草酸二胺0.15g,每天三次口服治疗,从化疗ALT升高起使用,至抗结核治疗结束。

1.5观察指标

1.5.1治疗第15d,第30d检测谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBil)等血清肝功能指标水平。

1.5.2治疗前和治疗后第3月检测血清HBVDNA水平。

1.5.3ALT升高3倍(120U/L)或升高2倍(80U/L)且TBil大于22mol/L的时候停止抗结核治疗。

1.6统计学方法采用SPSS13.0软件进行统计,对两组指标数值进行配对t检验,率比较用X2检验,P<0.05表示差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者肝损害情况比较两组抗结核治疗15d及30d后,对照组肝脏各项指标水平明显较治疗组增高,两者差异有统计学意义(P<0.05),见表1.

2.2两组患者血清HBVDNA情况比较

治疗组、对照组患者治疗前HBVDNA水平相比较无明显差异性(P>0.05),治疗结束后治疗组HBVDNA复制水平明显受到抑制(P<0.05),见表2。

2.3两组间停药率比较

治疗组患者中有2例停止抗结核治疗,占7.4%;对照组患者中有6例停止抗结核治疗,占21.4%。对照组抗结核治疗停药率明显高于治疗组(P<0.05)。

3讨论

肺结核化学治疗(化疗)是目前肺结核治疗的主要手段［4］。在肺结核化疗过程中，临床推荐采用WHO的标准化治疗，其中H、R、Z等药物对肝功能均有一定程度的损害作用［5］，无症状HBVDNA阳性的结核病患者,在化疗过程中更容易出现肝功能受到损害的情况[6]。而慢性乙肝患者治疗中又要避免或慎用肝损害的药物，因此，对于肺结核合并慢性乙肝的患者在抗结核化疗过程中，如何避免或减轻肝功能损害，使抗结核治疗能够顺利进行下去，这是目前临床上的一个难点，也是感染科医生难以回避的一大难题。本研究探讨恩替卡韦抗病毒治疗对乙型肝炎合并肺结核患者在抗结核化疗过程中对抑制HBV复制和减少肝功能损害及结核治疗依从性的临床评价。

异烟肼和利福平等药物引起肝脏损害的主要机制为:异烟肼药物代谢过程中会产生某些毒性中间代谢产物,与肝细胞大分子结合以后常会导致肝细胞出现坏死、脂肪变性的速度明显加快,并转化为乙酰胺成分而损害肝脏生理功能[7]。

恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。具有起效快，抵制乙肝病毒强，低耐药的特点，是慢性乙肝患者抗病毒治疗的首选，其对HBV复制有明显抑制作用，使HBV-DNA水平下降，肝脏炎症减轻，促进肝功能恢复，改善肝组织学，延缓或阻止肝纤维化的发展。

本研究在对患者进行抗结核药物治疗的同时,应用恩替卡韦药物抗病毒治疗,检查结果显示患者各肝功能指标水平较对照组明显降低(P<0.05),且血清HBVDNA复制情况也明显受到抑制(P<0.05),此种情况与恩替卡韦显著抑制乙肝病毒复制,同时提高肝脏细胞对结核药物肝毒性的耐受性,从而减轻其对肝细胞的损伤程度有着密切的联系。有人推测认为患者血清HBVDNA水平可能与乙肝病毒携带者服用抗结核药物导致肝脏损伤存在一定的联系。已有研究将核苷类药物应用于进行肿瘤化疗或者免疫抑制剂治疗的慢性乙肝患者,结果均显示此种方法具有良好的预防、治疗作用,可以明显减轻化疗药物对肝脏的损害作用[8]。乙肝病毒大量复制可以刺激机体产生特异性的免疫应答,使得肝脏组织病变程度逐渐加重,国内研究报道[9],HBVDNA阳性者肝脏病变程度总体上明显重于HBVDNA阴性者。因而对同时患有乙肝和结核病的患者在抗痨治疗时需要使用恩替卡韦进行抗病毒治疗。

本研究显示，肺结核合并慢性乙肝患者在抗结核化疗过程中使用恩替卡韦抗病毒治疗，能显著降低HBV复制，同时提高肝脏细胞对结核药物肝毒性的耐受性,从而减轻其对肝细胞的损伤程度有着密切的联系。从而明显减少了肝功能损害的发生率，保证了患者抗结核治疗的顺利进行。因此，在患者经济条件许可的情况下，预防性使用恩替卡韦抗病毒治疗，可有利于这类患者的抗结核治疗，获得更好的疗效且安全。这一临床研究结果为提高乙肝合并肺结核患者肝脏对化疗的耐受性,使得更多此类患者圆满完成化疗过程,顺利治愈结核病奠定了基础。必须注意的是恩替卡韦在抗结核治疗结束后不能立即停药，建议继续巩固治疗一定的疗程。

参考文献：

[1]王陇德.我国重大传染病控制中的问题与对策[J].中华医学杂志,2004,84(23):1944-1947.

[2]KaplowitzN.Drug-inducedliverdisease:implicationsfordrugdevelopmentandregulation[J].DrugSafety,2001,24(4):483-490.

[3]张文宏.《慢性乙型肝炎防治指南》专家讨论会常见问题及解答[J].中华传染病杂志,2006,24(4):287-288.

[4]陈灏珠．实用内科学［M］．3版．北京:人民卫生出版社，2009:602－605．

[5]赵凤芹．抗结核药物诱导肝损伤的评价［J］．国外医学呼吸系统分册，2003，26(5):322－324．

[6]BoxallEH,SiraJ,StandishRA,eta.lNaturalhistoryofhepatitisBperinatallyinfectedcarriers[J].ArchDisChild,FetalNeonatalEd,2004,89(20):456-460.

[7]PrasadR,VermaSK,JainA.Efficacyandsafetyofkanamycin,ethionamide,pasandcycloserrineinmultidrugresistantpulmonarytuberculosispatients[J].ChestMeetingAbstracts,2005,128(12):176-177.

[8]ZhouXJ,MarburyTC,AlcornHW,eta.lPharmacokineticsoftelbivudineinsubjectswithvariousdegreesofhepaticimpairment[J].AntimicrobAgentsChemother,2006,50(8):1721-1726.

[9]申遂科,马巧莲.急性药物性肝病60例临床分析[J].新乡医学院学报,2006,23(3):290-291.