围孕期服用叶酸预防神经管畸形

围孕期服用叶酸预防神经管畸形

倪爱华张金红

倪爱华张金红（南京市雨花台区妇幼保健所江苏南京210012）

【中图分类号】R714【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2011)17-0214-03

神经管畸形（nTDs）是包括无脑儿、脑膨出、脑脊髓膜膨出、隐性脊柱裂、唇裂及腭裂等的一类先天性发育缺陷疾病,是造成孕妇流产、婴儿死亡和终生残疾的主要原因。是一种最常见的先天畸形。多年来的研究均显示围孕期补充叶酸可明显降低nTDs的发病率。而且也有许多研究对如何进行最佳的叶酸补充提出了指导。本文即对有关此方面的研究情况进行综述。

1营养与生理

叶酸是由喋啶核、对氨基苯甲酸及谷氨酸三部分组成的一种维生素,人体不能单独合成,因此必须完全依赖外源性供给。多数天然叶酸都是多个谷氨酸相结合的形式存在的，但参与代谢的叶酸必须是单谷氨酸形式。食物中的多谷氨酸必须在小肠上段经小肠粘膜细胞分泌的γ-谷氨酸酰基水解酶分级转化为单谷氨酸才能被吸收。因此，人工合成的叶酸制剂较天然叶酸的生物利用度更佳。进入人体的叶酸只有在叶酸还原酶的作用下,还原为四氢叶酸才能作为一碳单位(-CH3、CH2、-COH)的传递体,才能参与人体许多重要的生化代谢反应,成为促进机体细胞生长和分裂所必需的物质。正常机体每日最低需要量为50μg。成人每日饮食提供200μg,孕妇每日饮食提供400μg,就不会导致机体叶酸缺乏。

叶酸有两个重要的生物学作用。它是DNA和RNA合成中起重要作用的酶的辅助因子，为核苷酸的从头合成提供一碳单位；在氨基酸的甲基化循环中参与甲基转运，在同型半胱氨酸向蛋氨酸的转化中起重要作用。胚胎形成和胎儿快速生长发育过程中核酸和蛋白质合成最为旺盛，因此这一时期对母体叶酸的需要也显著增加。若叶酸缺乏，核酸合成受到抑制，细胞就不能产生足够的DNA进行有丝分裂，另外，甲基化循环抑制也会使蛋白质、脂质和磷脂的甲基化受阻。因此，多数研究认为nTDs发生是因为叶酸缺乏或叶酸代谢的先天遗传错误使DNA生物合成和甲基化循环受到干扰。

人体叶酸水平可在血浆、血清和血细胞中获得。但血浆和血清测定只能反映吸收和利用或储存时暂时的浓度，不能准确反映真实的叶酸水平。红细胞中叶酸浓度相对稳定，可反映机体三个月中叶酸的平均水平，但因重复性差应用也受限制。

2神经管畸形（nTDs）

在脊椎动物中，神经胚形成是由扁平神经板转化成包裹大脑颅骨和脊椎尾部的管腔结构的重要而且复杂的胚胎形成过程。大多nTDs是由于这些部分之一或邻近神经孔未闭合所致。由此推论叶酸反应型nTDs主要是由于特殊的部位未闭合导致脊柱裂和无脑畸形。

排卵后18天，神经系统开始显示。22～28天时神经管开始闭合，那时大多数妇女还不知道自己已经怀孕，虽然孕妇血清甲胎蛋白检测、超声和氨基酸浓度测定都可诊断nTDs，但如果能进行早期预防，则可避免流产和畸形儿的出生。

nTDs一般被认为是多基因遗传，其余为染色体畸变、基因突变和环境致畸因子所致。因为目前尚不能修正基因因子，故预防多基因遗传出生缺陷主要在于消除环境致癌因子的作用。营养缺乏就是一个已知的nTDs发病有关的环境因子。

3叶酸与nTDs危险的降低

北京大学医学部同美国疾病预防控制中心(CDC)合作,在中国山西、河北等4省针对婚检妇女和怀孕妇女开展小剂量（0.4mg)单纯叶酸预防NTDs的较大规模人群试验[1]。研究结果显示,北方服用叶酸的妇女，其NTDs的发病风险降低79%。另有报道[2],新疆喀左地区服用叶酸妊娠妇女NTDs发生率为0.9‰,未服叶酸妇女为3.6‰。表明该地区妇女围孕期服用0.4mg/d叶酸可使NTDs发病风险降低74%。上述研究表明,在叶酸服用率可以得到保证的试验研究或队列研究情况下,增补叶酸能降低NTDs的发病风险,其预防率基本在70%以上。叶酸在育龄妇女中的应用研究也取得满意效果。刘晓苏[3]等对辖区内拟生育的孕前期和孕早期妇女实行叶酸服用管理,建立人口出生预防NTDs模式,经过五年的研究与实践,NTDs发生率由1994年的11.46‰下降至1999年的1.33‰,减少了77%。2002年吕耘等[4]报导南京地区1469例服用小剂量叶酸增补剂者，未发现1例NTDs。

4妇女体内叶酸水平

增补叶酸可有效预防NTDs发病的试验研究结果提示,妇女体内叶酸缺乏程度是影响叶酸预防效果的另一个重要原因。我国NTDs高发区农村妇女孕早期血浆叶酸浓度与红细胞叶酸浓度明显低于低发区农村妇女[5]。妇女服用叶酸增补剂后,中国北方和南方农村妇女NTDs发生率分别下降40.5%和10.3%[6]。可以推测,增补叶酸之后NTDs发生率的降低与妇女体内叶酸水平相关联；若体内叶酸水平较高，补充叶酸的预防效果可能相对较差。通过分析食品叶酸强化前后妇女体内血清叶酸和红细胞叶酸水平以及人群NTDs发生率等资料发现，食品叶酸强化可改善妇女体内叶酸缺乏状况，降低高同型半胱氨酸的比例；人群NTDs发生率下降78%[7]。

5应用观点

因对叶酸摄入和叶酸的真实水平难以准确测量，故对于叶酸预防nTDs的机理尚不十分清楚。对围孕期营养补充的量尚有争议。目前认为向育龄的妇女提供叶酸和其他维生素有3种途径：饮食补充、食品强化和补给叶酸制剂。

叶酸的食物来源主要是绿叶疏菜、豆类、柑橘类水果及果汁、肝和所有麦类面包。有研究发现高叶酸饮食者nTDs危险性明显降低，但回顾性研究的结论有待进一步证实，且说服妇女进食大量富含叶酸类食物也不容易。最新资料估计靠食物来源只有8%的妇女叶酸达到0.4mg/d水平，且生物利用率也不如补充片剂高。食物获取0.4mg/d叶酸浓度是否能象服用补充剂一样预防nTDs也还不清楚，但是支持服用补充剂的前提都是要求高质量的补充剂。

对预防nTDs有多种叶酸补充的建议。补充剂优点在于它已被证明有效且易提供、生物学利用率高。红细胞叶酸浓度高400ng/mL是预防nTDs的最佳浓度（在补充剂组几乎均达到）。补充剂应用的缺点在于若对象的依从性不好则预防效果不佳。食品强化可能是更实用、更有效的保证依从性的方法。目前美国已将叶酸加入一些食品中，估计强化食品中叶酸摄入可提高近50%。但该法有效性又依赖于个购习和对特殊产品消费的情况。最好的办法可能是强化供应的面粉，但尚未完好实施，故效果不清楚。对强化食品的主要争议在将目标人群扩大。而叶酸与nTDs危险性关系并不十分确定，故使整个人群暴露于强化食品利弊尚属未知。

尚未发现孕期服用叶酸制剂会对儿童今后的发育、行为或神经学方面产生影响。最初认为谷物添加叶酸大于1mg/d会缓解相关的巨细胞贫血，从而掩盖特殊人群的vitb12缺乏，但会导致不可逆的进行性神经损害。缓解贫血是否会使vitb12缺乏的诊断和治疗延迟也还有争议。尚未证实在贫血有表现情况下能快速诊断vitb12缺乏的神经损害过程。但是，研究已发现vitb12缺乏后严重的神经性损害和血细胞比容、血红蛋白水平间有一定关系。

虽然有一些观点，如抗癫痫药或其他叶酸拮抗剂受抑制，锌摄入的干扰及过敏反应等，但目前尚未证实，医生应提前告知有vitb12缺乏危险的妇女和服用抗癫痫药或其他叶酸拮抗剂的妇女可能发生的危险和益处。

6结论

综上所述，大量证据证明围孕期补充叶酸可降低但并非消除nTDs的初发和再发率，且益处大于可能的危险。叶酸可能通过克服一个或几个先天代谢缺陷直接预防某些nTDs形成，也可通过诱发妊娠畸变流产间接预防nTDs。

虽然叶酸使用的最佳剂量、时间和载体还不确定，建议最好是所有计划怀孕的妇女，都服用叶酸。使用叶酸强化食品或自然饮食摄入叶酸的效果均不及补充叶酸制剂。具体方法是:（1）服药时间:孕前3个月持续到孕后3个月；（2）服药次数:1/d；（3）服药剂量:孕前3个月为0.4mg/d,孕后3个月为0.4～0.8mg/d；（4）常用制剂:斯利安片(商品名,北京医科大学制药厂生产),每片含叶酸0.4mg；（5）注意事项:全程服药,减少漏服;孕前不服药,仅在孕后服药则效果不佳。

参考文献

[1]李竹,RobertJBerry,李松，等.中国妇女妊娠前后单纯服用叶酸对神经管畸形的预防效果[J].中华医学杂志,2000,80(7):4932498.

[2]张中欣,赵国荣,付桂珍,等.斯利安在预防神经管畸形中的作用[J].中国妇幼保健,2007,22(18):2592.

[3]刘晓苏,关辉,王桂凤等.丰台区预防神经管畸形新技术的推广应用研究[J].中国妇幼保健,2000,15(7):437.

[4]吕耘.南京地区推广叶酸预防神经管畸形新技术的效果分析[J].中国妇幼保健,2002，2：71-72.

[5]张乐,任爱国,李智文,等.神经管畸形高、低发区农村孕早期妇女血液叶酸水平比较研究[J].中华流行病学杂志,2006,27(8):6592663.

[6]陈英耀.中国出生缺陷的疾病负担和预防策略的经济学评价[M].上海:复旦大学出版社,2007.

[7]王芳,杨艳芳,李佩珍.山西省神经管畸形影响因素的病例对照研究[J].中华流行病学杂志,2008,29(8):7712774.