术前空腹血糖与肝癌肝移植患者预后相关性的研究

术前空腹血糖与肝癌肝移植患者预后相关性的研究

龚娇1张文瑾1郑俊2周文营1胡波1（通讯作者

1.中山大学附属第三医院检验科；2.中山大学附属第三医院肝脏外科

摘要：目的：术前空腹血糖水平对肝移植受者预后影响。方法：回顾性分析自2012年06月-2016年04月于中山大学附属第三医院施行的77例肝癌肝移植病人的生存情况以及术前空腹GLU、Crea、TBil、INR、MELD评分，应用log-rankX2检验以及COX比例风险回归模型对单因素和多因素分析的方法，结果：移植后的6个月、1年、2年以及2年的累积生存率分别为90.9%、79.2%、68.8%、64.9%；log-rankX2检验单因素分析结果显示，影响肝癌患者肝移植术后累积生存率的因素有术前空腹GLU（X2=8.275，P=0.004）、MELD评分（X2=6.155，P=0.013）。COX回归分析结果显示，与累积生存率具有显著相关的因素是，空腹GLU（R=3.013，P=0.009）、MELD评分（R=2.498，P=0.025）。结论：术前的GLU、LDL、MELD评分是影响肝癌肝移植受者累积生存率的独立危险因素（P＜0.05）。术前高空腹血糖水平可影响受者移植后的存活。

关键词：肝移植；肝癌；预后；血糖；MELD评分

TheRelationshipBetweenPreoperativeFastingBloodGlucoseLevelandPrognosisinPatientswithLivercancerUnderwentLiverTransplantation

JiaoGong，WenJinZhang，Junzheng，WenYingZhou，BoHu

【Abstract】Objective：Toobservetheeffectofpreoperativefastingbloodglucoselevelontheprognosisoflivertransplantrecipients.Methods：Aretrospectivestudywascarriedoutin77livercancerpatientsafterlivertransplantation，June2012toApril2016intheThirdAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity.MultivariateandunivariateCoxproportionalhazardsmodelwereusedtoinvestigatethecorrelationbetweenpreoperativebloodglucose，Crea，TBil.Kaplan-MeierandLog-ranktestswereusedtoexplorethecorrelationbetweensurvivalratesandpreoperativebloodglucose，Crea，TBil.Results：Thecumulativesurvivalrateswere90.9%，79.2%，68.8%and64.9%respectivelyat6months，1year，2yearsand2yearsafterlivertransplantation.TheresultsofsinglefactoranalysisshowedthatthefactorsaffectingthecumulativesurvivalrateofhepatocellularcarcinomapatientsafterlivertransplantationwerepreoperativefastingGLU（X2=8.275，P=0.004)andMELDscore（X2=6.155，P=0.013).MultivariateanalysisshowedthatfastingGLU（R=2.926，P=0.019)andMELDscore（R=2.858，P=0.013)weresignificantlyassociatedwithcumulativesurviva.Conclusion：PreoperativeGLUandMELDscoresareindependentriskfactorsforthesurvivalrateoflivertransplantrecipients（P<0.05).Preoperativehighfastingbloodglucoselevelscanaffectthesurvivalofrecipientsaftertransplantation.

【Keywords】Livertransplantation；Livercancer；Prognosis；Bloodglucose；MELDscore

前言

肝脏作为人体最大的多功能的实质性器官，承担着人体代谢的重要功能，是人体物质代谢的中枢，调节以及联系全身众多器官代谢的中心。终末期肝病时，大量肝细胞被严重破坏，肝脏功能严重受损，无法保证人体正常的代谢功能，甚至累及机体多器官的运转，危及患者生命。临床常使用原位肝移植术（orthotopiclivertransplantation，OLT)拯救患者生命。OLT是现今公认的治疗失代偿性肝硬化患者和肝癌患者等终末期肝脏疾病唯一有效的方法[1]。自OLT面世以来，OLT的手术、移植围术期管理、免疫抑制剂的使用、麻醉及护理技术等方面的水平均有了显著增长。目前，OTL的例数不断增加，受者生存率亦稳步提高，生存时间也有着显著延长。人们的关注重点不仅仅只是移植术后的排异反应，反而是移植术后的糖尿病（PTDM）、高血压等影响移植物存活以及受者长期生存质量的慢性代谢性疾病，这些影响因素逐渐受到临床的重视。PTDM与部分严重的并发症关系密切，如心血管并发症、感染、肾衰以及移植物失功等，影响着OLT受者的生活质量和长期生存率。机体长期处于高血糖状态时，会加快已受损的肝细胞的衰竭速度，进一步降低受者长期生存率，且患者进行手术时，影响患者的抗感染能力以及创口的愈合能力，使得手术风险增加，手术的成功率也随之下降[2]。目前，国外部分研究指出，肝移植病人在OLT术前的空腹血糖水平异常可能与移植术后生存率有关，且为PTDM的危险因素。因此我们回顾性分析了我国77例原发性肝癌患者肝移植术前空腹血糖水平对其预后生存的影响。

1.材料与方法

1.1研究对象

全部观察对象均选自2012年06月-2016年04月于中山大学附属第三医院进行同种异体原位肝移植术，且为原发性肝癌的患者77例，其中男性72例，女性5例，年龄28～74岁，平均（51.1±9.81）岁。其中，肝内胆管癌1例，占1.3%，肝细胞癌伴病毒性肝炎肝硬化有55例（71.43%，包括乙型肝炎53例，占68.83%，丙型肝炎1例，占1.3%，乙肝合并酒精性肝硬化1例，占1.3%），肝细胞癌伴乙型病毒性肝炎感染13例，占16.88%，肝细胞癌8例，占10.39%。

1.2研究方法

1.2.1标本采集

入选对象均于术前入院后次日清晨且空腹8小时以上，以109mmol/L枸橼酸钠抗凝的真空管抽取静脉血3ml，以及干燥无抗凝剂真空管抽取静脉血2ml，并在2h内离心并对样本进行检测。

1.2.2试剂和仪器

空腹血清葡萄糖（GLU）试剂为德赛诊断公司产品，血清肌酐（Crea）试剂为积水化学工业株式会社产品，总胆红素（TBil）试剂及标准品均为四川迈克公司产品，质控品均为BIO公司生产。仪器采用日立7180型全自动生化分析仪。国际标准化比值（（InternationalNormalizedRatio，INR）检测所用仪器为法国STAGO全自动凝血仪，试剂、标准品、质控品均为STAGO公司配套产品。

1.2.3检测方法

空腹GLU为葡萄糖氧化酶法，Crea为过氧化氢酶法，TBil为氧化法，三个项目均为两点法检测；国际标准化比值（INR）通过所测定得的凝血酶原时间（PT）和测定试剂的国际敏感指数（ISI）推算出来，PT检测方法为凝固法；终末期肝病模型（MELD）评分=3.8ln[TBil（mg/dl)]+11.2ln（INR)+9.6ln[Cr（mg/dl)]+6.4×（病因：为胆汁性或酒精性时=0，其他=1)[3]。

1.2.4数据收集

回顾性收集入选的77例患者术前入院后次日清晨的血清GLU、Crea、TBil浓度、INR、MELD评分、并对患者的年龄、性别、病因、随访时间、生存情况进行记录。

1.3统计学方法

统计处理应用SPSS18.0软件进行分析。生存分析采用Kaplan-Meier分析，并用对数秩（log-rankX2）检验对生存曲线之间进行比较。以COX比例风险回归模型进行单因素和多因素分析，计量资料以xs或中位数（最大值，最小值）表示。P＜0.05代表差异具有统计学的意义。

2.结果

2.1生存情况

绘制累计生存率肝癌肝移植患者平均生存时间为23.8个月，中位生存时间为22个月，移植后6个月、1年、2年以及2年累计生存率分别为90.9%、79.2%、68.8%、64.9%。

图一77例肝癌受者移植后累积生存曲线

2.2单因素分析结果

log-rank检验结果显示，影响肝癌肝移植患者术后累计生存率的术前资料变量有2个项目，即GLU、MELD评分（X2=6.155～8.275P=0.004～0.013）（表1）。

2.3多因素分析结果

COX比例风险回归模型的逐步回归分析结果（Forward方式），并选择血糖作为分类协变量，其结果显示，GLU、MELD与肝癌肝移植患者累计生存率有显著相关性（R=2.498～3.013）（表2）；其偏回归系数βi均大于0，相对危险度R大于1，这些因素是肝癌肝移植的预后的重要危险因素（表2，图2～图3）。

表177例肝癌肝移植患者主要术前临床资料单因素相关分析（log-rank检验）

3讨论

原发性肝癌以及肝硬化失代偿期等终末期肝病时，肝细胞严重受损，导致肝脏功能严重受损，特别是导致肝脏的代谢功能，引起糖类代谢出现不同程度的异常。原发性肝癌时，患者肝内的癌细胞替代了大量正常肝细胞。这些癌细胞并不具有正常肝细胞代谢的特点，促使胰岛素在肝内的降解过程不能正常完成，再加上肝脏周围组织胰岛素受体数量减少削弱了胰岛素的生物学作用并对胰岛素敏感性降低以及胰岛素分泌水平相对不足等，导致肝癌患者的血糖水平和胰岛素水平升高，表现为糖耐量异常[4-6]。另外，若原发性肝癌合并病毒性肝炎时，肝炎病毒对胰岛B细胞有直接损伤的作用[7]。多重因素综合作用下，终末期肝病患者，特别是肝癌患者的血糖水平常处于异常状态。这种异常血糖水平常常加重患者机体负担，并可能对患者的远期生存有着重大影响。

为挽救肝癌患者生命，OLT常作为临床中治疗肝癌可供选择的手术方法之一[8-12]。OLT后，由于肝脏应激反映强烈，肝脏功能尚处于恢复阶段，不能有效完成机体代谢功能，同时由于围术期大量免疫抑制剂的应用，拮抗了胰岛素的作用，使血糖水平较于术前进一步升高并长期维持；且肝移植术后移植肝功能的恢复仅可改善胰岛素的抵抗而无发完全消除此种抵抗。若术前空腹血糖异常，在以上术后的影响中更易引起肝移植术后高血糖，而移植术后高血糖与PTDM密切相关；机体内糖类以及脂类代谢故障，其可能累及血管、肾脏、神经和视网膜，甚至造成血管病变，增加冠心病、动脉粥样硬化、脑血管病、肾病、神经和视网膜病变的发生，影响OLT受体术后的长期生存。KatsuraE[12]的研究亦显示，在OLT之前的高空腹血糖降低OLT后的存活[13]。

本研究通过log-rankX2单因素和COX回归风险模型分析，发现术前空腹GLU水平＞5.12mmol/L对肝癌OLT后的生存预测有价值。通过比较空腹GLU≤5.12，mmol/L和空腹GLU＞5.12mmol/L受者的累积生存率发现，空腹GLU≤5.12，mmol/L受者的一年存活率为85±5.6%，三年存活率为78.4±6.9%，空腹GLU＞5.12mmol/L受者的一年存活率为73±7.3%，三年存活率为37.1±11.3，X2=8.275，P值=0.004。此外，临床中认为MELD评分可有效的预测肝移植受者术后的并发症与死亡发生[14]。国内外有众多学者研究MELD评分与预后相关性的界值，研究结果认为术前的高MELD评分者预后差，但有关MELD评分的高限标准未有统一[15-17]。本次研究中提示，MELD评分＞9的移植受者累积生存率明显低于MELD评分≤9的受者。并且，在COX回归风险模型中可看出，OLT受者术前空腹GLU水平与MELD的相对危险度分别为R=3.013，R=2.498，说明OLT受者术前空腹GLU水平与MELD与OTL受者术后的死亡风险存在正相关。

综上所述，术前的空腹GLU、MELD评分是影响肝癌OLT受者累积生存率的独立危险因素（P＜0.05）。术前高空腹GLU水平可影响OLT受者移植后的预后存活，其可能与高术前空腹GLU水平造成机体多器官负荷加重以及微血管损伤等相关。并且，对于术前空腹血糖水平较高的OLT受者，为降低手术风险性和术后感染率，提高手术成功率以及术后生存率，应在移植前通过药物降低OLT受者的血糖水平并维持在一个稳定的范围。

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注基金项目：广东省医学科研基金（A2017118).