胃癌患者使用伊立替康引起迟发性腹泻治疗的药学监护

胃癌患者使用伊立替康引起迟发性腹泻治疗的药学监护

王琳

新疆奎屯市第七师医院药剂科，新疆奎屯市833200

[摘要]化疗引起的腹泻是癌症治疗过程中的常见并发症，有很高的发病率和致死率。可因为腹泻而造成减少治疗剂量，推迟治疗或治疗中止。伊立替康是半合成的水溶性喜树碱衍生物，属于DNA拓扑异构酶I抑制剂，是一种非常有效的治疗大肠癌等肿瘤的化疗药物，但因容易引起迟发性腹泻而限制了其临床应用，20％-40％的患者接受本品治疗时可出现3～4级腹泻。因此提高患者化疗耐受性、预防和治疗迟发性腹泻显得甚为重要。通过以下案例，详细阐述临床药师在患者治疗中因伊立替康引起腹泻，为临床提供的药学服务与实践。

[关键词]临床药师；药学监护；伊立替康；迟发性腹泻

1病历摘要

患者，女，43岁，身高165cm，体表面积1.647㎡，于2019年4月14日以“诊断胃恶性肿瘤4月余，腹泻一周”为主诉入院。2018年11月27日胃镜示：1.胃溃疡病变性质待定2.慢性胃炎。病检示：（胃窦小溃疡边×6）低分化腺癌，部分印戒细胞癌，HP（+），免疫组化：AE1/3（+）CEA（+）LCA（-）。肿瘤标志物：细胞角蛋白19片段测定:15.30ng·mL-1，糖类抗原12-5:36.32U·mL-1，糖类抗原19-9:208.98U·mL-1，糖类抗原72-4:15.96U·mL-1，余正常。根据病史及相关辅助检查，患者暂不宜手术，行新辅助化疗。

初步诊断为：1.腹泻；2.胃恶性肿瘤伴肝转移(cT4N2M1)IV期；3.慢性胃炎

2治疗经过：

2019年4月15日，患者近5日以来使用化疗药物伊立替康后出现腹泻，一日约数十次，为黄色稀水样，便同时伴有恶心、呕吐、返酸等不适。ECOG评分为1分。2019年4月16日患者腹泻较前次数明显减少，约一日2-3次。停用洛哌丁胺、双歧三联活菌片，继续使用蒙脱石散止泻、补液支持对症治疗。2019年4月17日患者无腹泻不适，复查血常规：白细胞计数:3.9×109·L-1；红细胞计数:3.04×1012·L-1，偏低；血红蛋白:94g·L-1，偏低；红细胞压积:0.277L·L-1，偏低；中性粒细胞计数:2.00×109·L-1。电解质、肝肾功无异常。患者血红蛋白偏低，考虑与近期饮食欠佳及化疗有关，嘱患者多食血块、阿胶等补血食物。目前患者经给予易蒙停、思密达止泻，金双岐调解肠道菌群、补液支持对症处理后，患者大便恢复正常，无其他特殊不适，给予饮食指导，患者出院，出院后定期复查血常规。

3讨论

患者在使用伊立替康第一周期第8天治疗后即出现腹泻，症状较轻，患者未予重视，也未通知医生及药师。到第一周期治疗后第5天，患者腹泻症状加重，一日约数十次，临床药师查阅了相关资料，及时与医生沟通，考虑是伊立替康引起的迟发性腹泻。伊立替康是半合成的喜树碱衍生物，为细胞周期特异性药物，在大多数组织中被羧酸酯酶代谢为活性代谢产物。伊立替康及其活性代谢产物能特异性抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ，阻断DNA的复制从而达到抗肿瘤活性。迟发性腹泻多发生于给药后24h，出现第1次稀便的中位时间为输注伊立替康后第5天。临床研究表明，20%~40%的患者接受伊立替康治疗可出现3~4度腹泻，甚至致化学治疗方案提前中止[5]。

3.1伊立替康导致迟发性腹泻的病理机制

目前对于伊立替康导致迟发性腹泻的机制还不是很明确，查阅相关文献主要有以下几种作用机制导致迟发性腹泻的发生。

3.1.1伊立替康在各种组织内的羧酸酯酶催化下转变为活性代谢产物SN-38，SN-38直接作用于肠黏膜上皮细胞内拓扑异构酶Ⅰ引起肠上皮细胞坏死、凋亡，导致小肠吸收水、电解质障碍及小肠液过度分泌，从而导致腹泻[1]。

3.1.2伊立替康增加了大鼠结肠环氧合酶2(COX2)的表达,从而增加了肠黏膜和平滑肌细胞对前列腺素E2(PGE2)的分泌[3]。而PGE2可以激活结肠的分泌和肠道的蠕动,并且通过抑制Na+--K+-ATP酶的活性而影响电解质的吸收、Cl-通道的开放和失水过程。所有这些影响都导致了迟发性腹泻的发生。

3.2伊立替康导致迟发性腹泻的治疗策略

在Benson其同事管理的CID共识会议上，治疗指导里只推荐了3种药物：洛哌丁胺、奥曲肽、阿片酊剂[5]。例如洛哌丁胺已经被当作治疗伊立替康所致腹泻的标准疗法，其在1和2级腹泻中作为一线用药。但是在3和4级腹泻中其止泻作用有限，因此不作为严重腹泻的药物选择[4]。洛哌丁胺是人工合成的阿片类衍生物，可直接干扰肠壁神经末梢乙酰胆碱的释放，抑制肠蠕动，增加肠内容物通过的时间，同时可以抑制TNF-α诱导的腹泻的发生。洛哌丁胺标准给药方案为：首次稀便出现后服用4mg洛哌丁胺，以后每4h服2mg，末次稀便后继续服12h，洛哌丁胺不能用于预防治疗，且不得连续用药超过48h。

3.3临床药师参与临床治疗实践

患者2019年4月15日入院后诉一日腹泻约数十次，同时伴有恶心、呕吐、返酸等不适，ECOG评分为1分。结合患者病史，考虑为伊立替康引起的迟发性腹泻。根据美国国立癌症研究所腹泻分级标准[6]，患者属于2级腹泻，临床药师与医师沟通给予患者洛哌丁胺2mgq4h，加用蒙脱石散和双歧三联活菌片止泻对症治疗，并补液支持对症处理后症状明显改善，2019年4月16日使用洛哌丁胺24h后，患者腹泻较前次数明显减少，约一日2-3次，停用洛哌丁胺、双歧三联活菌片，继续使用蒙脱石散止泻、补液支持对症治疗。2019年4月17日，患者大便恢复正常，洛哌丁胺治疗有效。

4小结

迟发性腹泻是伊立替康的主要剂量限制性毒性之一，单药发生率为20%左右，常导致化学治疗疗程改变，最终影响疗效。对于其引起的迟发性腹泻要严密监护，积极及时正确处理。临床药师根据患者的治疗，为临床医师提供了建议并协助临床医生进行密切监测，提高了药物治疗效果、减少药品不良反应以及改善了患者的生活质量，顺利的完成了治疗。

参考文献：

[1]花道金，冯婷婷，韩正祥，冯守信.沙利度胺对伊立替康所致迟发性腹泻的防治作用临床观察[J].徐州医学院学报,2014,34(2):107-109

[2]张程亮,高静,沈倩，预防和治疗伊立替康所致腹泻的研究进展[J]，中国药学杂志，2010，45（22）：1704-1707

[3]WISINSKIK,BENSONA.Chemotherapy2inducedmucositis:focusingondiarrhea[J].JSupportOncol,2007,5(6):2702-2711

[4]张程亮，桂玲，杜光.药物预防和治疗相关性腹泻的研究进展[D].第十二次全国临床药理学学术会议，临床药学与合理用药，212-214

[5]王茹稼，沈丽蓉，1例伊立替康联合化学治疗致迟发性腹泻伴骨髓抑制患者的药学监护[J]，药事组织，2012，21，（4）：53-54

[6]张程亮,桂玲,刘东,化疗相关性腹泻的评价与防治[J]，药物警戒，2011，8（14）：27-33

[7]张晓光,张侠,盐酸伊立替康致迟发性腹泻作用机制及防治的研究进展[J],中国药物警戒,2012,9,(9):535-538