他克莫司在皮肤科的应用进展

他克莫司在皮肤科的应用进展

王睿智张钦宁燕华玲通讯作者

王睿智张钦宁燕（青海大学附属医院皮肤科；青海西宁810000）

华玲通讯作者

[中图分类号]R2[文献标号]A[文章编号]2095-7165（2019）02-0191-01

他克莫司（tacrolimus），又称FK-506，是一种大环内酯类抗生素，于1984年首次从土壤中的链霉菌中提取而来。近年来，随着其外用制剂的出现，他克莫司被越来越多的应用于皮肤科疾病的治疗，下面就其在皮肤科的应用做简单介绍。

1.作用机制[1]

他克莫司可通过细胞膜，与胞内的特异性细胞蛋白（FKBP）结合，形成FKBP-12复合物，当T淋巴细胞膜上的受体与抗原结合后，胞内的Ca2+大量释放，FKBP复合物与Ca2+、钙调神经磷酸酶及钙调蛋白结合形成一种新型的药物-免疫复合物，从而使钙调神经磷酸酶失活，抑制活化T细胞的转录因子核因子（NF-ATc）去磷酸化，阻止其向细胞核内转移，进而阻遏由细胞因子如：IL-2、IL-3、IL-4、IL-17和α-肿瘤坏死因子（TNF-α）等介导的辅助性T细胞增殖。

2.皮肤科应用

2.1特应性皮炎（actinicdermatitis,AD）

AD是一种由免疫系统和皮肤屏障缺陷引起的炎症性皮肤病。2000年他克莫司被允许用于治疗中重度AD。Reitamo等[2]对349例中、重度AD患者、患儿进行了两项随机、多中心比较研究，分别外用浓度为0.1%、0.03%的他克莫司软膏，每日2次为期6周。结果显示，分别有32.0%的成人患者、33.8%的患儿皮疹完全消退；治疗前的瘙痒指数评分分别为6.0±2.8,5.7±2.9,6周后下降至2.3±2.4,1.8±2.1，疗效显著。随后将上述AD患者及患儿分别随机分为2组，外用浓度为0.1%、0.03%的他克莫司软膏、赋形剂维持治疗，每周2次共12月，结果提示治疗组抑制新发皮疹有效率为42.5%，41.0%明显高于对照组12.3%，14.7%（P<0.001）。

2.2银屑病（psoriasis）

银屑病是一种常见的慢性炎症性增生性皮肤疾病，影响着世界2%到3%的人口。Seval等[3]报道，在一项前瞻性双盲对照研究中，对9例慢性斑块性银屑病患者进行外用0.1%他克莫司软膏、0.005%钙泊三醇及安慰剂治疗，隔天1次共19天。结果显示0.1%他克莫司与0.005%钙泊三醇均获得了显著的疗效，且明显优于安慰剂组。

2.3白癜风（vitiligo）

白癜风是一种获得性色素障碍性皮肤病，发病机制尚不明确，黑素细胞自毁为目前主要学说之一。在一项回顾性研究[4]显示，159例节段性白癜风患者接受0.1%他克莫司软膏、小剂量强的松口服、308nm准分子激光治疗后，总有效率达75%。近期，有研究[5]称0.03%他克莫司软膏联合强脉冲光或氦氖激光均可取得显著疗效。

2.4扁平苔藓(lichenplanus，LP)

扁平苔藓是一种好发于皮肤、毛囊。黏膜、指（趾）甲的慢性炎症性疾病，皮损通常为紫红色多角形瘙痒性扁平丘疹，病因不明。一项随机双盲试验[6]分别对40例口腔扁平苔癣(Orallichenplanus,OLP)患者使用0.1%他克莫司软膏和0.05%丙酸氯倍他软膏治疗8周，治疗结束后两组有完全效率分别为70%、40%（P=0.057），两组均未报告严重不良事件。

2.5慢性甲沟炎（chronicparonychia）

本病为常表现为甲周组织发炎，甲沟潮红、肿胀、有脓液分泌。Rigopoulos[7]等对45例慢性甲沟炎患者进行真菌培养排除真菌感染后，分别使用0.1%他克莫司软膏、0.1%倍他米松软膏、润肤剂每日2次凃于甲周治疗3周。6周后随访时他克莫司组13例治愈，1例改善；倍他米松组8例治愈，2例好转，4例无效；对照组9例病情稳定，6例无效，差异具有统计学意义。

3.不良反应

局部烧灼感、毛囊炎、暂时性红斑等是常见的局部使用他克莫司软膏的不良反应，一般上述症状可在数小时或数天后自行消除。有报道[8]称一位被诊断为口腔扁平苔藓的患者，在使用5年他克莫司软膏局部间断治疗后发生鳞状细胞癌。但作者认为，治疗过程中他克莫司的使用量（5年期间共使用90克）远低于治疗范围：Thomson等[9]的研究（23例需要维持的患者在8个月的平均月用量25克(范围10-50克)，且不能排除原发OLP病灶转为恶性肿瘤可能。Spergel和Leung48[10]将使用他克莫司治疗特应性皮炎的患者所报告的淋巴瘤发病率与人群中自然发生的淋巴瘤发病率进行了比较，并评估背景人群中的发病率远高于使用外用他克莫司治疗的患者。

参考文献：

[1]DéTranQH,GuayE,ChartierS.Tacrolimusindermatology.JCutanMedSurg2001;5:329-335.DOI:10.1007/s102270000022

[2]ReitamoS.Treatmentwithtwice-weeklytacrolimusointmentinpatientswithmoderatetosevereatopicdermatitis:resultsfromtworandomized,multicentre,comparativestudies.JDermatologTreat2010;21:34-44.DOI:10.3109/09546630903401488

[3]Kacar,SD;Baskan,EB.Efficacyof0.1%tacrolimusointmentinchronicplaquepsoriasis:Arandomizeddouble-blindplacebo-controlledstudy.TURKDERM-ARCHTURKD.2015;49:107-111.DOI:10.4274/turkderm.65632

[4]BaeJM,YooHJ,KimH,etal.Combinationtherapywith308-nmexcimerlaser,topicaltacrolimus,andshort-termsystemiccorticosteroidsforsegmentalvitiligo:Aretrospectivestudyof159patients.JAmAcadDermatol2015;73:76-82.DOI:10.1016/j.jaad.2015.04.008

[5]ByunJW,BabithaS,KimEK.Asuccessfulhelium-neonlaserandtopicaltacrolimuscombinationtherapyinonechildwithvitiligo.DermatolTher2015;28:333-335.DOI:10.1111/dth.12249

[6]SonthaliaS.Comparativeefficacyoftacrolimus0.1%ointmentandclobetasolpropionate0.05%ointmentinorallichenplanus:arandomizeddouble-blindtrial.IntJDermatol2012;51:1371-1378.DOI:10.1111/j.1365-4632.2012.05459.x

[7]RigopoulosD,GregoriouS,BelyayevaE,etal.Efficacyandsafetyoftacrolimusointment0.1%vs.betamethasone17-valerate0.1%inthetreatmentofchronicparonychia:anunblindedrandomizedstudy.BrJDermatol2009;160:858-860.DOI:10.1111/j.1365-2133.2008.08988.x

[8]MattssonU,MagnussonB.Squamouscellcarcinomainapatientwithorallichenplanustreatedwithtopicalapplicationoftacrolimus.OralSurgOralMedOralPatholOralRadiolEndod2010;110:e19-25.DOI:10.1016/j.tripleo.2010.02.030

[9]ThomsonMA,HamburgerJ,StewartDG,LewisHM.Treatmentoferosiveorallichenplanuswithtopicaltacrolimus.JDermatologTreat2004;15:308-14.

[10]SpergelJM,LeungDY.Safetyoftopicalcalcineurininhibitorsinatopicdermatitis:evaluationoftheevidence.CurrAllergyAsthmaRep2006;6:270-4.