甲钴胺和神经生长因子的临床应用研究

甲钴胺和神经生长因子的临床应用研究

黄承夸苏国生

黄承夸1苏国生2(通讯作者)麦荫文1陆文伟1韦文1

（1广西百色市人民医院广西百色533000）（2广西南宁市第四人民医院530023）

【摘要】目的了解甲钴胺和神经生长因子的临床应用情况。方法收集近年来甲钴胺和神经生长因子在临床治疗应用中的相关文献，分析甲钴胺和神经生长因子在治疗疾病中的应用。结果大多文献认为甲钴胺和神经生长因子对糖尿病周围神经病变、周围神经损伤、脊髓损伤、坐骨神经损伤等的治疗具有良好的疗效。结论甲钴胺和神经生长因子在临床治疗相关疾病中具有良好的应用价值，提倡临床联合使用，以提高疗效。

【关键词】甲钴胺神经生长因子脊髓损伤周围神经组织

【中图分类号】R969【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）02-0116-03

当前，甲钴胺和神经生长因子在临床有关疾病的治疗中具有较好的效果，许多文献显示，两种药物在治疗糖尿病、周围神经组织损伤、脊髓损伤、坐骨神经损伤等的治疗研究得到了较好的应用[1-9]。为了解甲钴胺和神经生长因子在临床治疗相关疾病中的应用情况，作者对近年来的相关文献进行收集分析，现将结果综述如下。

1神经生长因子联合甲钴胺在治疗糖尿病周围神经病变中的应用

糖尿病周围神经病(diabeticperipheralneuropathy,DPN)是糖尿病常见的并发症之一。主要累及感觉神经、运动神经和自主神经,严重影响患者的生活质量。其发病率高达60～90％，其发病主要原因为微循环及血液流变学异常造成的神经纤维缺血缺氧，糖代谢障碍及组织氧化代谢增加致神经组织损害[10-11]。DPN主要是在高血糖的刺激下，毛细血管基底膜增厚、血管内皮细胞增生，透明变性，糖化蛋白沉积，管腔狭窄，血红蛋白变性，红细胞携氧及变形能力降低血粘度增加，直接影响周围神经循环灌注，造成组织缺血缺氧，引起周围神经细胞鞘膜水肿变性、断裂、轴变纤维化等病理变化产生临床症状。DPN可累及感觉神经、运动神经和自主神经，但以感觉神经最为常见。有文献报道甲钴胺治疗DPN疗效肯定，症状明显改善，周围神经传导速度明显提高。近年来糖尿病并发症的临床及试验研究显示：代谢紊乱及血管损害起着重要作用，同时认为神经营养因子、免疫因素等也起作用。组织学病理学研究显示DPN表现毛细血管基底膜增厚，血管内皮肿胀增生，透明变性糖蛋白沉积致管腔狭窄，从而导致神经组织缺血缺氧，微血管功能障碍[12-13]。神经生长因子是神经营养因子家族中发现最早、研究最深入的一类生长因子，能诱导神经递的合成、蛋白磷酸化、甲基化以及类似ras蛋白的基因表达所需酶的合成，对维持神经元的正常功能是必需的。神经生长因子是一种具有多种生物学功能的多肽因子，在神经系统、内分泌系统和免疫系统中充当着很重要的角色，应用外源性神经生长因子可能有助于周围神经病变的减轻或恢复。神经生长因子的生物学活性主要维持交感神经和感觉神经的生长发育及功能；可诱导轴突发芽、决定轴突的生长方向，并稳定神经结构调节微丝蛋白的mRNA的合成，维持神经纤维的直径，以对抗衰退；还有促进细胞分化及创伤愈合的作用；对神经细胞的凋亡有抑制作用；具有诱导神经纤维定向生长；控制神经元存活数量；刺激胞体和树突的发育，促进神经元分化发育和轴突生长的作用；对交感和副交感神经的损伤均有保护作用。鼠神经生长因子在治疗DPN时能明显改善症状能提高感觉神经及运动神经传导速度，治疗组明显好予对照组，进一步表明外源性神经生长因子有助于周围神经病变的减轻和恢复，这一研究与以往证实的神经生长因子只作用于感觉神经和自主神经相一致，与不作用于运动神经研究结果不一致。研究表明治疗组及对照组运动神经传导速度均提高与文献报道甲钴胺能提高运动神经传导速度相一致，但治疗组明显高于对照组，表明鼠神经生长因子能提高运动神经传导速度，提示神经生长因子可能作为糖尿病运动神经病变的治疗提供一条新的途径，对其远期疗效仍需进一步研究观察[10-13]。

2甲钴胺和神经生长因子在周围神经组织损伤治疗中的应用

周围神经分为脑神经，脊神经和自主神经，遍及全身皮肤、粘膜、肌肉骨关节、血管及内脏等，它是经元的细胞突起，又称神经纤维，由轴索、髓鞘和施万鞘组成。轴索构成神经纤维的中轴，内含有微丝、微管、线粒体和非颗粒性内质网组成的轴浆。功能是神经元和神经终末结构之间神经冲动传导，髓鞘由髓磷脂和蛋白组成，包在轴索外，呈若干节段，中断部称郎飞结，具有防止兴奋扩散经验作用。施万鞘由Schwann细胞组成，是神经再生的通道。周围神经可因切割、牵拉、挤压等而损伤，使其功能丧失。按损伤程度，可分为三类：1）神经传导功能障碍神经特别暂时失去传导功能，神经纤维不发生退行性变，眼科临床表现运动障碍民族而无肌萎缩，痛觉迟钝而不消失，数日或数周内功能可自行别人恢复，不留后遗症，如术中止血带麻痹。2）神经轴索中断神经受钝性损伤或持续性压迫，轴索断裂致远端的轴索和髓鞘发生变性，神内膜管完整，轴索可沿施万鞘管长入末稍。你们临床表现为该神经分布区运动，机会感觉功能丧失，肌萎缩和审结营养性改变，但多能自行恢复这样，严重加号的病例，神经内瘢痕形成，需行神经松解术。3）神经断裂神经完全断裂，神经功能完全丧失，需经手术干净修复，方能说话恢复功能。损伤神经的变性和再生神经断裂后，其近、远端神经纤维将发生华勒变性，远端轴索及髓鞘伤后数厉害小时即发生结构改变。2～3天渐分解成小段或碎片，5～6天后，吞噬细胞增生，吞噬清除碎裂溶解的轴索与髓鞘，与此同时，施万细胞增生。约在伤后天达到高峰，持续2～3周，使施万鞘形成中空的管道，近端再生的神经纤维可长入其中，近端亦发生类似变化，但仅限于1～2个郎飞节，神经断伤，其胞体亦发生改变，称为轴索反应，即胞体肿大，胞浆尼氏体溶解或消失，损伤部位距胞体愈近反应愈现象明显，甚至可致细胞死亡。

甲钴胺在临床中应用比较广泛，临床使用历时比较长久，且取得很好的效果，尤其在神经组织损伤的修复方面具有较高的应用价值。高峰等报道[1]，周围神经端侧吻合作为一种修复神经缺损的新方法,在临床已取得比较满意的效果.研究结果显示,于术后联合应用ATP与甲钴胺,给药途径简单易行,并有明显的促进侧芽生长的作用,具有很强的临床应用前景。王东强等报道[2]，甲钴胺能很好地促进周围神经损伤后的恢复。周围神经损伤后，受此神经支配的肌肉因为得不到营养随之萎缩，腓肠肌失神经支配，肌肉萎缩，湿质量指数降低，甲钴胺组腓肠肌肌细胞横截面积及湿质量指数较模型组明显增大，说明甲钴胺能延缓失神经支配的肌肉萎缩。温瑞研究报道[3]，甲钴胺能延缓周围神经损伤后运动终板的退变、促进运动终板再生；同时可以延缓神经损伤后骨骼肌湿重下降，从而延缓骨骼肌萎缩发生；能提高运动终板内的乙酰胆碱酯酶和成熟型乙酰胆碱受体的含量，对周围神经损伤后运动终板的修复有促进作用；能加快神经损伤后神经传导功能的恢复。刘占奇等也报道[4]，周围神经损伤不仅需要手术修复，更重要的是其功能的恢复，这就需要我们使用促进神经再生的药物来加速神经的恢复。研究表明甲钴胺作为一种内源性辅酶型B12，易转移至神经细胞的细胞器，具有促进神经内核酸、蛋白、脂肪代谢的作用，加速修复损伤的神经组织，改善神经组织传递及代谢障碍，与普通维生素B12相比，其在周围神经中含量更高。甲钴胺能加快感觉神经的生长，对周围神经损伤的恢复有促进作用，其作用与药物剂量呈正相关，无明显毒不良反应，是一种可以广泛应用于临床的周围神经病类首选良药。总之，甲钴胺在周围神经组织损伤的治疗具有较好的临床疗效，值得推广应用。

神经生长因子具有神经元营养和促突起生长双重生物学功能的一种神经细胞生长调节因子，它对中枢及周围神经元的发育、分化、生长、再生和功能特性的表达均具有重要的调控作用，在临床中不断的使用。盂令新等报道[5]，NGF是最早发现的神经营养因子家族成员，是由α、β、γ3种亚基构成的多聚体，β亚基(β-NGF)是惟一具有NGF所有生物学活性的亚基。NGF广泛表达于多种肿瘤组织中，参与肿瘤发生。NGF有2种细胞膜受体：TrKA和P75NGFR。NGF通过与不同受体结合，对许多非神经源性肿瘤的生长及嗜神经转移起着复杂的调节作用。NGF可通过靶源性、自分泌和旁分泌方式作用于卵巢癌和前列腺癌细胞表面的TrKA，促进癌细胞的体外侵袭。李俊玫等报道[6]，NGF和EGF是发现最早主要由下颌下腺产生并分泌对机体有重要作用的生物活性物质其表达的改变可反映颌下腺的功能状态本实验结果证实D-半乳糖诱发的大鼠衰老可明显影响下颌下腺生物活性物质NGF和EGF的功能为延缓组织退行性改变、预防衰老性涎腺疾病研究与应用提供了一定的实验资料。冯俊涛等报道[7]，神经生长因子是一种对神经生长、分化起到营养作用的肽类，其在哮喘发病过程中被认为是连接神经。内分泌-免疫网络的桥梁，作用机制可能如下：a．神经生长因子引起气道神经解剖结构和功能变化，促进气道神经末梢合成和释放递质，有助于气道重构的形成；b．神经生长因子能够增强变应原特异性IgE抗体的表达，促进肥大细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞等在气道聚集，诱导其释放炎症介质，改变免疫应答平衡状态；c．神经生长因子可能启动肾上腺髓质细胞冗余性，使其向神经细胞转变，导致髓质细胞内分泌功能削弱，使肾上腺素合成、释放和再摄取功能障碍，最终导致循环中肾上腺素达不到维持气道舒张状态所需水平。张贵春等报道[8-9]，周围神经损伤后，成骨细胞活性受到抑制，破骨作用加强，导致骨量减少和骨强度下降。通过注射外源性神经生长因子后，能显著改变这一变化。骨痂量及胫骨湿质量表明了骨痂生长的速度，以及骨痂的密度。本组有周围神经损伤的神经损伤神经生长因子组在应用神经生长因子治疗后，骨痂量及湿质量与正常骨折间差异无显著性意义(P>0.05)。尽管骨痂量不能代表骨的强度，但神经损伤神经生长因子组相对神经损伤盐水组骨痂量相对减少，也显示出神经生长因子能减轻神经损伤后破骨细胞活性增强引起的骨痂大量增殖现剩。

3甲钴胺和神经生长因子在脊髓损伤、坐骨神经损伤等疾病治疗中的应用

甲钴胺是一种内源性的辅酶B12，参与一碳单位循环，在由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的转甲基反应过程中起重要作用。体外研究表明，甲钴胺可促进培养的大鼠组织中卵磷脂的合成和神经元髓鞘形成，适用于周围神经病变。甲钴胺中心钴分子上有一活性甲基基团，可参与物质转甲基作用，加速核酸和蛋白质的合成；同时进入受损的神经组织，通过在神经损害区加速雪旺细胞（Schwanncells）的细胞分裂及促进髓鞘的主要成分——卵磷脂的合成而促进神经生长、刺激轴突再生。甲钴胺腹腔注射可以促进端侧吻合后神经侧芽生长及远段神经的再生和功能恢复，并对坐骨神经损害后背根神经元有保护作用[1-4]。神经生长因子（NGF）是神经营养因子中最早被发现，目前研究最为透彻的，具有神经元营养促突起生长双重生物学功能的一种神经细胞生长调节因子，它对中枢及周围神经元的发育、分化、生长、再生和功能特性的表达均具有重要的调控作用。NGF包含α、β、γ三个亚单位，活性区是β亚单位，由两个118个氨基酸组成的单链通过非共价键结合而成的二聚体，与人体NGF的结构具有高度的同源性，生物效应也无明显的种间特异性。

据文献报道[14-23]，甲钻胺是维生素B12：的衍生物，是蛋氨酸合成酶的辅酶，呵促进髓鞘卵磷脂和神经元内核酸和蛋白质合成，促进神经元轴突的生长。神经髓鞘再生有助于恢复朗飞结结间长度，提高轴浆的传递速度，改善神经传导速度。此外，甲钴胺还可增加乙酰胆碱等神经递质的代谢活性，恢复被减少的神经传递物质。因此，补充甲钴胺有利于神经病变损伤的修复。认为甲钴胺联合其它药物治疗DPN疗效良好，不良反应少，且大剂量甲钴胺疗效优于常规剂量甲钴胺。研究表明[24-25]，甲钴胺对治疗带状疱疹后神经痛有一定疗效，认为甲钴胺联合小计量加巴喷丁及阿米替林不但有助缓解疼痛症状，对带状疱疹后神经痛合并抑郁状态者有效，故是值得推荐的方法之一。另外，神经生长因子联合其它药物在治疗相关疾病中具有重要的临床意义，疗效显著。据众多文献报道[26-31]，NGF不仅对外周神经的正常细胞有营养作用，而且具有调节损伤神经修复的功能。近年来的研究发现，在生理情况下，NGF在中枢神经系统内含量极微，但对神经细胞的发育、成熟、存活起着极为重要的作用。神经元在发育过程中对微量神经营养因子的有限供应存在着相互竞争，能成功获取NGF的细胞存活，反之则死亡。在病理情况下，NGF可保护神经元避免损伤，促进损伤细胞存活噬叫。不同原因的中枢神经损伤可引起脑源性NGF表达增加，但是，脊髓损伤所引起的脑源性NGF表达增加时程很短，表达水平有限，难以对受损的神经元起到全面而持久的保护作用。

综上所述，甲钴胺易于进入神经元细胞器，参与脑细胞和脊髓神经元胸腺嘧啶核苷的合成，促进叶酸的利用和核酸代谢，且促进核酸和蛋白质合成作用较氰钴胺强；能促进轴突运输功能和轴突再生，使链脲霉素诱导的糖尿病大鼠坐骨神经轴突骨架蛋白的运输正常化；对药物引起的神经退变，如阿霉素、丙烯酰胺、长春碱引起的小鼠轴突退变及自发高血压大鼠神经疾病，具有抑制作用；能使延迟的神经突触传递和神经递质减少恢复正常，通过提高神经纤维兴奋性，恢复终极板电位诱导，使饲以胆碱缺乏饲料大鼠的脑内乙酰胆碱恢复到正常水平。神经生长因子（NGF）是神经营养因子中最早被发现，目前研究最为透彻的，具有神经元营养和促突起生长双重生物学功能的一种神经细胞生长调节因子，它对中枢及周围神经元的发育、分化、生长、再生和功能特性的表达均具有重要的调控作用。总之，甲钴胺和神经生长因子在临床相关疾病的治疗中具有广泛的临床应用价值，尤其在糖尿病神经病变、周围神经组织损伤、脊髓损伤、坐骨神经损伤等的治疗研究具有较好的临床疗效，值得推广应用。本课题试探性使用甲钴胺联合神经生长因子治疗周围神经损伤，旨在探寻一种更好的治疗方法，以达到最好的治疗效果，为病人减轻负担，解除病痛，推广治疗新动态。

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