粉针无菌分装过程中影响产品质量的因素

粉针无菌分装过程中影响产品质量的因素

柴永

哈药集团中药二厂柴永

关键词粉针剂无菌分装微生物污染

粉针剂是一种常见的注射剂，分装过程非常简单，但是过程需要控制关键环节，保证分装时处于无菌状态，分装时所需要的各种设备应当进行杀菌、消毒处理，避免污染粉针剂，影响产品质量。

1、粉针无菌分装环节

分装环节按一定顺序进行，顺序颠倒可能影响产品质量，因此要格外注意分装过程。

分装时要保证在无菌的状态下，避免因环境造成微生物污染，影响药品质量。一般情况下无菌分装主要有以下五个环节：

1.1准备清洗干净的空瓶，空瓶达到干燥状态后再进行杀菌处理、避免微生物残留在空瓶上。

1.2准备与空瓶规格相匹配的胶塞，对其进行清洗或灭菌，处理掉其上的毒素。

1.3准备铝盖将其清洁后杀菌处理，必须保证铝盖没有任何微生物残留。

1.4开始材料分装，分装后进行轧盖，并保证轧盖严实。

1.5开始无菌分装。

2、粉针无菌分装过程中影响产品质量的因素

2.1压差对粉针制剂质量的影响

改变风速和风量，重复6次压差测定，并将在此6个压差下生产的粉针样品进行澄清度、不溶性微粒和可见异物检测，检测结果见表1.

表1压差对粉针成品检测结果的影响

压差（Pa）澄清度可见异物不溶性微粒≥10μm≥25μm7.0澄清合格287.926.76.2澄清合格1988.2155.26.0澄清合格2008.1207.25.5澄清合格2010.2396.45.2接近一号标准液合格4891.3510.84.8接近二号标准液不合格7929.6618.7

2.2温湿度对粉针质量的影响

通过空调系统调整洁净室内温度，将在不同温度下生产的粉针小样作澄清度与粉末色泽检查，结果见表2。通过6次调整车间净生产区的空调净化系统的风量、风压，用湿度计测量不同风量风压下的相对湿度值，然后在6次不同湿度条件下，依法测定浮游菌和沉降菌。分别取胶塞西林瓶(10ml)5个按干燥失重法进行检查，结果见表3。分装后的半成品溶液应澄清，如混浊，应小于1号标准浊度液。由实验数据可知，温度为28℃以上时粉针半成品溶液澄清度已经大于1号标准浊度液，粉末色泽开始变黄；相对湿度为65％时，沉降菌已超出标准，胶塞、西林瓶水份及成品外观检测测均不合格;温度28℃以下，相对湿度为65％下时，成品检测均合格。

表2洁净室温度变化对粉针的影响

温度（℃）澄清度粉末色泽24澄清白色26澄清白色28接近二号标准液微黄32接近四号标准液微黄34乳白色黄色35乳白色黄色

相对浮游菌沉降菌胶塞水份西林瓶水份成品外观湿度（%）（个/m³）（个/皿）（mg/个）（mg/个）481700.80.5粉末松散、不挂壁1562901.20.7粉末松散、不挂壁659541.71.1粉末挂壁、粘底7213082.11.5粉末挂壁、粘底76332102.31.7粉末挂壁、粘底80561122.62.2粉末挂壁、粘底

将灭菌后的TSB/SCDM培养基分装于50支西林瓶中，盖塞、封口后在30℃～35℃恒温培养一周。TSB/SCDM培养基中无任何微生物生长，可用于培养基模拟粉针分装试验。在一次正常的批分装生产后、区域熏蒸消毒之前，将1.0g乳糖分装到无菌西林瓶中，在用注射器将8mlTSB/SCDM培养基注入瓶中，盖胶塞，封铝盖，在30℃～35℃恒温下进行微生物培养一周。根据模拟分装中发现的污染瓶数、95％可信限控制上限进行计算，根据统计学概率计算方法，污染率为0.16%，大于0.1%，不符合生产条件，应重新对洁净室消毒灭菌。

2.4尘埃粒子对粉针质量的影响

在洁净生产区内将6种不同尘埃粒子粒数状态下生产的小样成品、半成品作抽样检查。检测结果为当≥0.5m的尘埃粒子个数达到286902个/m时，出现西林瓶可见异物检测不合格，而当≥0.5um和≥5um的粒子都超出检测标准时，分装半成品的可见异物、澄清度，西林瓶和胶塞的可见异物，不溶性微粒都不合格。

2.5包装材料对粉针质量的影响

2.5.1胶塞的透气性对粉针剂质量的影响【2】

注射用粉末多采用天然橡胶塞，如果胶塞不紧则水分透过胶塞，而导致产品吸潮变质。近年来，人工合成的丁基胶塞开始在市场出现，其透气性比天然橡胶塞小十几倍。用同一条件下洗涤、干燥灭菌的西林瓶，分装同一批注射用头孢西丁钠，再分别盖上丁基胶塞、天然胶塞压盖后不封蜡，在相同贮存条件下，天然胶塞的粉针剂外观、水分、色级及含量的检测结果比使用顶级胶塞的差。

2.5.2胶塞、瓶子所含的水分程度对粉针剂质量的影响

天然胶塞比丁基胶塞吸水性强，因此天然胶塞对粉针严密性有很大影响【3、4】，以丁基胶塞替代天然胶塞已迫在眉睫。

2.5.3压盖及封蜡严密性对粉针剂质量的影响

高温、高湿环境下贮存6个月，压盖及沾蜡严密度对粉针剂产生较大影响，铝盖松动及不沾蜡都会引起粉针剂结块、变黄，使用天然胶塞粉时，不沾蜡比铝盖松动对粉针剂质量的影响更大。

3.总结

综上所述，可知在粉针无菌分装的过程中，如果不遭循一定的规范，粉针剂质量的确会产生大的影响，比如压差、包装材料等。这些影响粉针剂质量的因素完全可以避免，只要分装的过程多加注意，提前做好设备仪器杀菌消毒工作，减少粉针剂被污染的概率。

参考文献

【1】梁超,周春红.大容量粉针剂无菌工艺培养基模拟灌装试验研究[J].医药前沿,2017(7):164.

【2】毛述春.无菌粉针剂产品共线生产的风险评估与分析[J].机电信息,2017(14):1-4.

【3】李惠.粉针剂无菌工艺验证培养基模拟分装[J].科技资讯,2018,16(2):235-235.

【4】王茹,王聪聪.粉针无菌分装过程中影响粉针剂质量的因素[J].化工管理,2017(11).

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