婴幼儿喘息性疾病与病原感染

婴幼儿喘息性疾病与病原感染

郑伟华

郑伟华(桂林医学院附属医院儿科541001)

【中图分类号】R725.6【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）5-0435-02

婴幼儿喘息性疾病是儿科常见的呼吸道疾病，呼吸道感染是引起婴幼儿反复喘息及学龄前儿童哮喘发作的最常见因素[1]。婴幼儿正处在生长发育期，由于其呼吸道解剖生理的特点，使其易发生呼吸道感染，当感染发展到下呼吸道的时候，过多的分泌物堵塞在狭窄的呼吸道，出现临床症状－喘息。婴幼儿的第一次喘息，往往以毛细支气管炎（bronchiolitis）起病。毛细支气管炎是一种常见的婴幼儿急性下呼吸道感染性疾病，因细支气管阻塞而引起呼吸困难、气促、喘息、缺氧等临床症状。

婴幼儿喘息主要有以下3种表型[2]

1．早期一过性喘息：表现为在3岁前有1次以上的喘息，到3岁后就喘息症状逐渐消失，在生后第1年、第2年和第3年表现喘息的患儿中分别有80％以上、60％和30％～40％属于这种类型。多见于早产和父母吸烟者，喘息主要由于环境因素导致肺的发育迟缓所致，年龄的增长使肺的发育逐渐成熟，大多患儿在3岁之内喘息逐渐消失。

2．早期起病的持续性喘息（指3岁前起病）：这些儿童有典型的与急性呼吸道病毒相关的反复喘息，本人无特异性体质，无家族过敏性病史。喘息症状一般持续至学龄期，但有相当部分患儿12岁时仍然有症状。喘息原因在2岁前大多与合胞病毒感染有关，部分2－5岁期间与其他病毒感染，特别是鼻病毒感染有关。

3．迟发性喘息/哮喘：这些儿童的喘息症状常持续到学龄期乃至成年期，他们有典型的过敏背景，常常伴有湿疹，对常见的吸入过敏原过敏，有典型哮喘病理特征。

在引起婴幼儿喘息疾病中，呼吸道合胞病毒(RespiratorySyncytialVirus，RSV)是最常见的病原，新发现的人类偏肺病毒（humanmetapneumovirus，hMPV）感染也逐渐增多，鼻病毒(rhinovirus,RhV)、副流感病毒(PIV)1、2、3型、腺病毒、流感病毒、肠道病毒、肺炎支原体（mycoplasmapneumoniae，MP)均与婴幼儿的喘息相关。

RSV是婴幼儿下呼吸道感染最常见的病原体,是诱发婴幼儿反复喘息的主要病原之一[3]。RSV于1957年被发现，属副黏液病毒科、肺炎病毒属，因其在组织培养中能形成特殊的细胞融合病变而得名。RSV只有1个血清型，但可分为A、B2个亚型。RSV通过呼吸道分泌物传播，还可通过被污染的物体传播，感染者是传染源。RSV感染所致毛细支气管炎多发生在2岁以内，高峰年龄为2—6个月。2岁以上的幼儿感染RSV后较少发生毛细支气管炎。每年均有流行，但时间及严重程度各异。我国北方多见于冬季和初春，广东、广西则以春夏或夏秋多见。

RSV感染与婴幼儿喘息发病密切相关性已得到广泛认同[4]。RSV感染呼吸道上皮细胞后，不仅在局部引起一系列的细胞反应，导致呼吸道炎性损伤，还可引起机体细胞免疫功能下降，尤其Thl不能被激活，不能产生干扰素和IL-2等细胞因子,而释放IL-4的Th2则相应被激活,IL-4等分泌增加，从而使特异性IgE合成增多。组胺、白三烯c4、花生四烯酸等炎性介质也较非喘息性呼吸道感染者明显增多。这些炎症介质都是支气管的强收缩剂，并刺激气道黏膜增生，参与日后的哮喘发作还涉及Th1／Th2二种免疫反应[5][6]。RSV感染是哮喘的病因，还是具有变应性体质的儿童对普通呼吸道感染的异常反应，目前尚无统一观点。RSV感染的高危因素包括早产儿、慢性肺疾病、先天性心脏病、T细胞免疫缺陷、生后6周内患病、低出生体质量、男性、被动吸烟、父母具有特应性体质等。能否对有高危因素的婴幼儿采取有效的预防措施，以期达到防止发展为哮喘是临床工作的难点。

hMPV是由荷兰学者vandenHoogen等在2001年首次从呼吸道感染患儿中发现，是一种与儿童呼吸道感染相关的新病毒，属于副粘病毒科偏肺病毒属[7]。自从hMPV被发现以来，在亚洲、北美洲及欧洲等地均监测到了hMPV的流行。荷兰的血清流行病学提示5岁内儿童几乎均可以测得hMPV特异性抗体[8]。在我国北京及重庆地区毛细支气管炎患儿气道吸取物中检测到约12.5－30％为hMPV阳性[9][10],因而提示hMPV亦为我国婴儿发生急性喘息性疾病的病原体之一。hMPV与RSV感染所致毛细支气管炎的主要临床特征及治疗转归无明显差异，Garcia-Garcia[11]等研究发现hMPV与RSV感染的流行病学特征和临床表现类似，具有典型的季节性分布，在发病年龄、性别、症状严重性方面没有明显差异，只是RSV检出率高于hMPV，呼吸道合胞病毒感染患肺炎的频率高，而hMPV感染症状的持续时间短,年龄较大的儿童hMPV感染后可表现为哮喘急性发作。Peiris研究从哮喘急性发作患者的分泌物中检出hMPV，提示hMPV感染可诱发哮喘急性发作[12]。

RhV属小核糖核酸科中的一类，是导致人类病毒性呼吸道感染的最常见病原体。至今已鉴定出超过100多个血清型，是人类病毒中血清型最多的病毒。呼吸道上皮细胞是RhV感染的靶细胞。RhV感染呼吸道上皮后在上皮细胞及局部淋巴组织中复制，引起炎性反应。过去认为RhV只感染上呼吸道，近年来发现RhV还引起下呼吸道感染，临床表现与RSV引起的毛细支气管炎类似。RhV也是急性哮喘恶化的诱因，Grunberg等[13]的研究证实:在实验性RhV16感染的急性期,过敏性哮喘患者在家中测量到FEV1降低,并且FEV1降低与气道高反应性增加显著相关,提示哮喘发生RhV感染后气道梗阻一过性加重，后者在白天可自发改善,或者由于在实验室中测量肺功能时反复深呼吸而有所缓解。表明在深呼吸时气道对支气管收缩性刺激的敏感性升高,和(或)支气管舒张效应降低。哮喘和过敏性鼻炎患者感染RhV后,刺激上皮细胞通过激活转录因子(如核因子NF-κB)诱导前炎症细胞因子,如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、IL-11和IL-6,以及趋化因子IL-8和RANTES(regulatedonactivationnormalTcellexpressedandsecreted)的再次合成[14-16]。体外实验和体内炎症反应均证实了这一点。越来越多的研究表明,病毒感染特别是RhV感染，与哮喘发作和(或)加重有关。RhV感染能够激活支气管上皮细胞释放前炎性细胞因子(趋化因子)以及调节物质(如NO),这一过程伴随着病毒特异性T细胞增殖。这些变化伴发临床症状:气道梗阻、气道高反应性加重,与诱导的痰中嗜酸细胞记数和ECP水平相关,这表明嗜酸细胞性炎症可能参与了RhV诱导的气道炎症和相关的哮喘加重,但这一点尚有待于证实。

MP是非典型病原体，近年来国内外报道小儿支原体肺炎的发生率逐年有所增加,MP感染与婴幼儿喘息的关系日益受到重视[18-19]。大量研究表明[16-17]研究MP感染与急性喘息发作(尤其是反复发作性喘息)的关系。根据大量动物实验和临床观察发现[20-24]，反复的肺炎支原体感染可以直接损伤气道上皮,增加气道反应性,促进淋巴细胞巨嗜细胞等多种炎性细胞聚集,释放细胞因子和炎症介质,引起气道的慢性炎症,同时肺炎支原体还参与神经介质及其相关受体和酶的改变,引起气道狭窄和炎症,导致喘息发作，MP被认为是喘息急性发作或长期难以缓解以及喘息恶化有关的病原体。

除上述病原外，在婴幼儿喘息性疾病中，仍有部分患儿病原不明。最新的研究发现细小病毒B19也可引起婴幼儿喘息，且与支气管哮喘的发作相关[25]。国外最新研究发现，细小病毒人类博卡病毒可引起儿童下呼吸道感染，是否也与婴幼儿喘息相关，需进一步研究。

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