过敏性紫癜的病因的研究

过敏性紫癜的病因的研究

施学清周升平郭昕

施学清周升平郭昕(大连市第二人民医院116011)

【中图分类号】R554+.6【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2013)10-0409-03

过敏性紫癜(AnaphylactoidPurpura)是儿童时期最常见的血管炎之一。以非血小板减少性紫癜、关节炎、或关节痛、腹痛、胃肠道出血及肾炎为主要临床表现。1837年Schonlein提出本病的三联症状:紫癜样皮疹，关节炎和尿沉渣异常。1874年Henoch又提出除上述症状外，还可出现腹痛和血便。此后许多学者将这些症状联系起来，称为Schonlein-Henoch紫癜，或Henoch-Schonlein紫癜(Henoch-SchonleinPurpuraHSP)[1]。

一、病因研究

1、诱因

不少HSP患儿在起病前有感染或接触某些致敏原病史。但至今尚未发现特异性致敏原，也未知感染与致敏原通过何种机制或途径激发本病。因本病发病与IgA有密切关系，故推测主要通过呼吸道和消化道诱发。

1.1感染

约1/3病例起病前有上呼吸道感染，示本病与感染关系较为密切。文献报告的病原体众多，病毒有柯萨奇病毒、人类微小病毒B19,EB病毒、腺病毒、水痘病毒、甚或乙型肝炎病毒等;细菌有沙门菌、溶血性链球菌、军团菌等，其中A组溶血性链球菌(GABHS)是多数人注意到的前驱感染病原菌，Sheyyab(1996年)发现49%的HSP患儿发病前有链球菌感染证据。

1.2食物因素

临床上不少患儿因食用某种食物而发生HSP，可诱发HSP的食物种类众多，其中以动物蛋白(鱼、虾、牛、羊、猪、鸡、牛奶、鸡蛋等)最为多见，其次是花生、大豆等植物性食物，病情轻重不一，重者可并发慢性尿毒症[2]；急性期HSP机体处于致敏状态，因此HSP急性期应尽量避免含蛋白质较多的食物，以有益于治疗及预防复发[3]。另外母亲体内的过敏原可通过乳汁进入婴儿体内而引起过敏反应，尤其是患过湿疹者，可能跟过敏体质有关。

1.3药物因素:药物引起的HSP临床报道众多。几乎所有的药物均可能诱发HSP,如:抗微生物药(如青霉素、咪康唑、利巴韦林等)、疫苗(如乙脑灭活疫苗)、解热镇痛抗风湿药(如阿司匹林等)、驱虫药(如阿苯达唑)，中成药(如六神丸等)、某些中药(如水蛭)等，甚至抗过敏药物(如扑尔敏、地塞米松等)也可成为诱发因素。

1.4其他因素:二氯苯醚菊酯、摇头丸、家居装修、昆虫叮咬等。

HSP病因复杂，且难以查明。许多文献的统计显示，诱发HSP的原因首推感染因素，多数为上呼吸道感染，而食物因素、药物因素居其次。

二、发病机制研究

2.1体液免疫

国内外众多的研究显示HSP病人血清免疫球蛋白A(IgA)水平增高，90%以上HSP患儿肾小球和皮肤毛细血管壁IgA免疫荧光阳性，表示IgA在本病发病中起重要作用。体液免疫损伤可能还包括自身抗体(抗中性粒细胞胞浆抗体、抗内皮细胞抗体等)，嗜酸细胞阴离子蛋白含量增高，以及特异性IgE敏感细胞有关的抗体损伤。当然机体清除Ag-Ab复合物能力下降也可能是其发病的原因之一。

2.2补体系统

补体也是HSP免疫损伤的重要参与成分，在免疫复合物形成和沉积过程中常有补体活化。目前认为本症中IgA或其免疫复合物通过补体引起组织的免疫病理损伤。认为C5b-9膜攻击复合物也是由抗体引发的，是导致肾小球损伤的重要因素之一。HSP活动期末端补体复合物一SC5b-9血清浓度及皮损处水平增高，认为末端补体复合物水平与疾病的恶化有关，是疾病活动性的一个标志。

2.3细胞免疫

2.3.1T细胞亚群

T淋巴细胞是参与细胞免疫的主要细胞，也通过分泌细胞因子调节体液免疫。它是调控机体免疫功能的中心控制器，包括CD4和CD8细胞两个亚群。其中CD4细胞包括辅助性T淋巴细胞((Th)及诱导性T淋巴细胞。由于其分泌的细胞因子、表达膜蛋白分子及功能不同，分为4个亚群，即Th0,Th1,Th2,Th3[4]。Th0为Thl,Th2细胞的前体，同时具有分泌少量IFN-γ和IL-4的能力;Th1细胞主要分泌IL-2,IFN-γ,TNF-α，介导细胞免疫过程;而Th2细胞主要分泌IL-4,IL-5,IL-6,IL-10,IL-13等，促进B细胞生长、活化和分化，参与体液免疫过程。Thl与Th2细胞间存在着相互制约与调节作用。Thl/Th2功能间的平衡决定着免疫反应的类型与强度，Thl占优势时细胞免疫反应为主，而Th2占优势时体液免疫应答占主导地位。Thl/Th2失衡则引起免疫功能紊乱，协同其他因子导致免疫性疾病的发生。Th3细胞为新近认识的一组Th细胞亚群，主要分泌转化生长因子β(TGF-β)，TGF-β对各个时期的T,B淋巴细胞及其他免疫细胞均有广泛、强大的抑制作用，能下调免疫应答[5]。

CD8包括抑制性T淋巴细胞(TS)及细胞毒性或杀伤性T淋巴细胞。CD8细胞在防御细胞内微生物的感染中起关键作用，在炎症反应过程中活化的CD4细胞通过过度表达膜蛋白CD40L，可与B淋巴、单核细胞及内皮细胞上的CD40结合，使刺激B淋巴细胞的抗原闭值降低，从而诱导B淋巴细胞活性增强，抗体形成及免疫球蛋白同种型的转换及分泌，参与体液免疫。

CD4+和CD8+T细胞对机体的细胞免疫和体液免疫有重要的调节作用，正常情况下，CD4+/CD8+的比值维持动态平衡，保持机体免疫功能稳定。HSP病儿T细胞亚群比例失调，外周血CD3++、CD4+细胞百分率及淋巴细胞转化功能急性期明显降低，随病情缓解，除CD8+细胞百分率恢复至正常水平外，CD3+、CD4+及淋巴细胞转化率仍低于正常儿。CD4+/CD8+比值降低又是疾病严重程度的重要标志之一[6]。Wiercinski等[7]发现CD4+/CD8+比值降低，表明T细胞亚群失调及其功能低下为HSP重要发病因素之一。而T细胞在细胞成熟分化和分泌免疫球蛋白中起重要作用，因此导致体液免疫的异常。

2.3.2粘附因子

HSP是过敏因素引起的毛细血管无菌性炎症，致敏原的侵入是HSP发生的首要条件，当致敏原进入机体引起炎症时，炎症部位产生的细胞因子和趋化因子激活微血管内皮细胞和循环白细胞表达粘附分子，促发白细胞与内皮细胞的粘附，白细胞超越内皮细胞间隙迁移至细胞外基质，引起一系列病理及病理生理改变。李成荣等[8]研究发现，HSP患儿单个核白细胞(PBMC)所诱导的粘附分子(CD49d,CD11a)及其培养上清液诱导人脐静脉内皮细胞(HUVEC)表面多种粘附分子(ICAM-1,VCAM-1)表达明显增强，PBMC与内皮细胞粘附能力明显提高，而且以严重肾脏并发症患儿粘附分子的表达更为显著，用抗粘附分子抗体可明显降低内皮细胞与PBMC间相互粘附作用，提示粘附分子参与介导循环中的免疫效应细胞向血管浸润，从而在HSP血管损伤的病理生理机制中起重要作用。李成荣还发现，IL-6、IL-1β、TNF-α等炎性因子异常增高，用相应的抗细胞因子的单克隆抗体可明显阻滞HSP外周血免疫活性细胞及局部血管内皮细胞上的粘附分子的表达，并能抑制内皮细胞与PBMC间相互粘附，说明上述炎性细胞因子可能作为HSP血管损伤的重要环节，在诱导免疫活性细胞及血管内皮细胞多种粘附分子的表达，介导免疫活性细胞向血管局部聚集及进一步向血管深层浸润，最终导致内皮细胞损伤中起重要作用。目前，临床上HSP导致的严重肾脏损害尚缺乏有效的治疗措施，这些炎性细胞因子及粘附分子特异性的阻断剂可望将来应用于HSP血管损伤的防治。

2.3.3CD40及CD40L

CD40配体(CD40L)是瞬时表达于人活化的T淋巴细胞表面的重要免疫共刺激因子，其相应受体CD40分子则持续存在于B淋巴细胞、单核细胞、血管内皮细胞、树突状细胞等表面[9]。CD40是分子量为40-50KD的I型跨膜糖蛋白，由227个氨基酸残基组成，属肿瘤坏死因子受体(TNF-R)超家族成员。CD40L是分子量为39KD的II型跨膜糖蛋白，又称为TR-relatedactivationprotein，属TNF超家族成员，T淋巴细胞通过细胞表面分子CD40L与其它细胞如单核巨噬细胞、B淋巴细胞的表面分子CD40结合而发挥生物效应，无论在体液免疫还是细胞免疫中都起到非常重要的作用，并在移植免疫、自身免疫病、肿瘤治疗方面得到广泛地应用。

CD40-CD40L相互作用可诱导B细胞的活化、增殖和抗体的产生及Ig同种型转换。若CD40L基因突变，阻断CD40介导的从转换区u向转换区ε重组过程，则引起B细胞同种型转换障碍，如性联高免疫球蛋白M综合征，就是因CD40突变引起的血清中IgM正常或增高，而IgG,IgA,IgE明显降低或缺乏所致。该病主要症状为反复细菌感染，见有中性粒细胞减少，淋巴细胞增生，常伴自身免疫疾病和肿瘤发生。在细胞免疫中，当抗原提呈细胞(APC)将抗原提呈给幼稚T细胞形成MHC-TCR复合物时，T细胞表面的CD40L呈短暂性的表达上调。一般在复合物形成后4小时内，细胞表面的CD40L与APC上的CD40结合，并刺激APC产生协同刺激因子(如CD80/86)，在抗原信号及协同信号双重作用下，CD8+T细胞分化成CTL,CD4+T细胞分化成Thl或Th2发挥效应;单核巨噬细胞则被诱导合成、分泌炎症因子如IL-1,TNF-α。IL-1,TNF-α既是免疫反应的启动因子，又是持续炎症反应的诱发因子，二者能激活中性粒细胞、血管内皮细胞等细胞内的磷酸脂酶A2及一氧化氮合酶等，促进炎症介质的释放，引起剧烈的炎症反应和组织破坏;也抑制炎症细胞凋亡，促进炎症反应的持续。李秋等[10]采用细胞培养、流式细胞技术及ELISA法分别检测正常对照组、HSP患儿的PBMC及单核细胞株THP-1表达膜蛋白分子CD40L,CD40的阳性率、产生炎症因子IL-1,TNF-α、IL-6水平以及CD40LmcAb加入细胞培养体系后，上述指标的变化，证实HSP患儿也存在PBMC产生IL-1β及TNF-α增强，且与CD40L表达正相关，提示CD40L-CD40信号介导的免疫反应可能在HSP免疫性血管炎的病理损伤过程中起作用。另外，IL-1β,TNF-α与CD40L一样能诱导内皮细胞分泌化学因子，表达粘附分子，趋化和渗透白细胞、单核细胞到病变局部，使炎症进一步扩大和发展[11]IL-1,TNF-α还具有促进CD40表达的作用。将HSP患儿PBMC培养液上清加入单核细胞株THP-1培养体系后，THP-1CD40表达增高，可能与上清中含有较高浓度这类细胞因子有关。

新近研究发现HSP病人T细胞CD40L存在高效表达，深入研究证实T细胞CD40L高表达促进了B细胞表面CD40分子表达，CD40L与B细胞膜上表达的膜蛋白分子CD40交联，进而触发了B细胞过度增殖，分化，合成Ig及同种型转换;也诱导T细胞自身的分化，分泌淋巴因子[12]。同时，Th2类细胞活化产生过多的IL-4,IL-5、IL-6等细胞因子，也是B细胞产生大量IgE、IgA和其它抗体的关键因素，因而认为T细胞CD40L高表达可能是体液免疫亢进的上游环节。另外，T细胞CD40L高表达还可以促进单核细胞及内皮细胞表面CD40分子表达增强，使其合成IL-1,TNF-a增多;它们既是免疫反应的启动因子，又是炎症诱发因子，最终可促使中性粒细胞、成骨细胞、血管内皮细胞分泌炎性介质，引起细胞损伤;IL-1及TNF-a可活化单核细胞以避免凋亡发生。一些细胞因子如IL-2,IL-4,IL-7等可通过细胞因子受体介导的信号传导束来促进淋巴细胞生存。CD40L和CD40交联后可抑制淋巴细胞凋亡，使炎症持续发展[13-15]。李秋等[15]研究发现HSP患儿淋巴细胞延迟凋亡的同时伴有淋巴细胞CD40L表达增高，体外实验Anti-CD40L有明显逆转淋巴细胞延迟凋亡的作用。

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