多西他赛联合顺铂或希罗达治疗蒽环类耐药晚期乳腺癌的疗效研究

多西他赛联合顺铂或希罗达治疗蒽环类耐药晚期乳腺癌的疗效研究

孙琦张扬程小飞沈双双周平

孙琦张扬程小飞沈双双周平(通讯作者）(中国人民解放军海军安庆医院肿瘤内一科246003)

【中图分类号】R737.9【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）4-0277-03

【摘要】目的对比分析多西他赛联合顺铂与联合希罗达治疗蒽环类耐药晚期乳腺癌的近期疗效和不良反应。方法68例经病理证实的晚期乳腺癌患者，分为两组。多西他赛联合顺铂组(A组)与多西他赛联合希罗达组(B组)，各34例，均治疗2-4个周期。每完成2个周期进行评价。结果A组总有效率58.82%(20/34)，B组总有效率61.76%(21/34)，差异无统计学意义(P＞0.05)；两组的不良反应均为可逆性，以Ⅰ-Ⅲ级为主，主要不良反应为骨髓抑制、恶心呕吐、脱发、肌肉关节痛和手足综合征，其中恶心呕吐和手足综合征发生率两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。结论多西他赛联合顺铂与联合希罗达方案治疗蒽环类耐药的晚期乳腺癌，近期疗效相似，不良反应均可耐受，安全性好，但多西他赛联合希罗达方案更适合年老体质差者。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，近年来乳腺癌发病率逐年上升，而化疗仍是乳腺癌治疗的重要手段之一，含蒽环类药物的化疗方案(如CAF、CEF)是乳腺癌手术后辅助治疗的一线方案，总有效率约50%-80%，曾广泛应用于乳腺癌的治疗。由于许多患者在辅助治疗和复发转移后使用了蒽环类药治疗，癌细胞对蒽环类药物产生了耐药性，使乳腺癌特别是晚期乳腺癌蒽环类耐药的情况日益增加。如何治疗蒽环类耐药的转移复发性乳腺癌已成为临床肿瘤医生的难题，目前尚无标准的治疗方案，但一般来说在解救方案中应采用与蒽环类药无交叉耐药并且有效的方案。近年来，乳腺癌化疗新药不断应用，疗效也明显提高。许多研究表明，多西紫杉醇治疗蒽环类耐药的转移复发性乳腺癌取得一定疗效，与希罗达或顺铂联用对乳腺癌也有很好疗效，并且与蒽环类药无交叉耐药性。本研究就多西他赛联合应用希罗达及顺铂对蒽环类耐药性的晚期乳腺癌患者进行了临床治疗及不良反应的对比分析。

1资料与方法

1.1临床资料

海军安庆医院肿瘤科2007年01月至2011年10月收治均经病理证实为转移性乳腺癌的女性患者68例，既往均应用含蒽环类药物化疗后出现耐药或失败，且均未用过紫杉类药物及希罗达。年龄29-69岁，中位年龄50岁。病例均有明确病理证实，浸润性导管癌56例，浸润性小叶癌8例，髓样癌4例。转移部位均由B超、X线、CT、MRI及骨扫描确诊，1处转移32例，2处转移30例，3处以上转移6例，其中骨转移43例，淋巴结12例，肺转移24例，肝转移9例，皮肤18例，脑转移6例。患者Karmofsky(KFS)评分均≥70分，预计生存期>3个月，化疗前血常规、肝肾功能及心电图均正常，均无化疗禁忌症，均有可评价的客观指标。患者近1月内均未经过抗肿瘤治疗。将患者按化疗方案分为A组和B组，每组各34例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2治疗方法

A组化疗采用TP方案:多西他赛(TXT)75mg/m2，第1d静滴；顺铂(DDP)30mg/m2，第1-3d静滴。B组化疗采用TX方案:TXT75mg/m2，第1d静滴，希罗达(Xeloda)1000mg/m2，第1-14d口服，2次/d，休息7d。多西他赛治疗前ld给予地塞米松每次7.5mg，2次/d，连续用3d。两组均21d为1个周期，共行2-4个周期。化疗期间常规给予止吐、保肝治疗，对伴骨转移患者给予帕米膦酸二钠治疗，依据血常规情况应用重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）及升血小板药等对症处理，出现手足综合征给予大剂量维生素治疗，每周检测血常规，每周期结束前后复查肝、肾功能，至少治疗2个周期评价疗效和不良反应。

1.3评价标准

1.3.1疗效评价

按照近年普遍应用的WHO(1981年）制定的实体瘤疗效评价标准(RECIST)评价。完全缓解(completeresponse，CR)；部分缓解(partialresponse，PR)；病变稳定(stabledisease，SD)；病变进展(progressivedisease，PD)。有效率(remissionrate，RR)为CR、PR之和占总例数的百分比，疾病控制率(diseasecontrolrate，DCR)为CR、PR、SD之和占总例数的百分比。

1.3.2不良反应评价

参照WHO抗癌药物急性与亚急性毒性反应分度标准，分为0-Ⅳ级。毒副反应0（无），Ⅰ（轻度），Ⅱ（中度），Ⅲ（重度），Ⅳ（威胁患者生命）。

1.4统计学方法

应用SPSS16.0软件进行统计学分析，两组一般资料及近期疗效比较采用卡方检验，不良反应比较采用秩和检验，P<0.05为具有统计学意义。

2结果

2.1近期疗效比较：见表1。

A组CR4例，PR16例，SD11例，PD3例，RR为58.82%，DCR为91.18%；B组CR5例，PR16例，SD10例，PD3例，RR为61.76%，DCR为91.18%；两组比较，P均＞0.05，差异无统计学意义。

表1两组近期疗效比较[n（%）]

RR比较χ2=0.061，p=0.5

2.2不良反应比较：见表2。

两组不良反应比较两组不良反应均为可逆性，以Ⅰ-Ⅲ度为主。骨髓抑制、脱发、肌肉关节痛等发生率两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)，恶心呕吐发生率A组73.53%，B组44.12%，差异有统计学意义(z=-2.692，P＜0.05)，手足综合征发生率A组17.65%，B组41.18%，差异有统计学意义(z=-2.502，P＜0.05)。

表2两组主要不良反应（n）

3讨论

晚期乳腺癌的主要治疗手段是联合化疗，作为综合治疗的组成部分，化疗能有效改善患者的生活质量，延长生存时间。蒽环类化疗药物是乳腺癌化疗的基础性药物，随着80年代起许多患者在辅助治疗和复发转移后的广泛应用，使蒽环类耐药性乳腺癌大大增加。用蒽环类药物化疗过的乳腺癌患者出现复发转移后，治疗难度加大，这主要是由于癌细胞对蒽环类药物产生了耐药性。对这类患者，国内外有多项研究，治疗方案亦不断完善，逐渐向个体化、人性化发展，其中多西他赛联合希罗达或顺铂是其中较有应用前景的治疗方案。

多西他赛属于紫杉醇类药物，它是半合成品，其作用机制是通过作用于微管或微管蛋白系统，促进微管双聚体装配成微管，并且防止去多聚化过程，从而使微管稳定，阻滞细胞于G2和M期，抑制癌细胞的有丝分裂和增殖，导致细胞死亡。多西他赛是目前治疗晚期乳腺癌最有效的单药之一，在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并且在细胞内滞留时间较长[1]，不论作为一线药物还是二线药物治疗乳腺癌均取得较好疗效，且与紫杉醇无明显交叉耐药，因此可作为乳腺癌化疗的重要二线药物[2，3]。国外研究显示，多西他赛单药治疗一线药物治疗失败的乳腺癌患者的疗效达23%-65%[4]，对蒽环类药物治疗失败的晚期乳腺癌，多西他赛单药有明显疗效[5]，近年许多学者研究发现其与希罗达或顺铂等药物联用也有不错的疗效。

希罗达也被称为卡培他滨，是经FDA批准的是新一代肿瘤内活化的可口服的氟尿嘧啶前体药物，口服后以原形经胃肠道黏膜吸收，后经3步独特的激活机制，到达肿瘤组织后在肿瘤组织内被胸苷磷酸化酶(TP)转化为抗肿瘤活性物氟尿嘧啶，而发挥细胞毒作用。它的作用机制是作用于细胞周期的S期，对肿瘤细胞具有很强的靶向性[6]，同时由于正常组织中的TP活性较低，可以明显降低正常组织中的药物浓度，达到既可以提高药物的抗肿瘤作用，又减少药物的全身毒性作用，所以与5-Fu相比其抗癌作用增强，毒副作用减少，又明显提高了肿瘤内药物浓度，所以希罗达对乳腺癌具有较高疗效。有研究表明TP在希罗达激活肿瘤细胞过程中起到关键作用，希罗达对TP高表达的癌细胞非常敏感，乳腺癌组织中TP酶表达率高达80.9%，而多西他赛在作用上可以通过上调TP而与希罗达起协同作用，且这两个药物的主要毒性并没有交叉性[7]。临床试验结果表明，单用希罗达治疗蒽环类耐药晚期乳腺癌患者有效率为20.0%-26.0%[8]，联合多西他赛治疗蒽环类治疗失败的复发转移性乳腺癌有效率为42.0%-72.0%，且不良反应并无明显增加[9]。我们的研究显示，多西他赛联合希罗达组有效率为61.76%，高于陆海林等[10]报道的55.3%，低于刘海林[11]报道的66.7%，与刘莉萍等[12]报道的60.87%相仿，符合国内外文献报道结果。

顺铂为铂的金属络合物，可作用于细胞周期的各时相，为细胞周期非特异性药物，其具有类似烷化剂双功能基团的作用，与细胞内氧核基团结合，主要作用于DNA链上的碱基，导致DNA复制障碍，从而癌细胞分裂受抑制。对铂类耐药者多西他赛也有一定效果，且与铂类联用有相互协同和叠加作用[13]。刘莉萍等[12]、陈裕湘[14]、潘晓芳[15]应用多西他赛联合顺铂方案治疗晚期乳腺癌患者有效率分别56.52%、63.0%、75%，说明应用蒽环类失败的晚期乳腺癌患者二线应用紫杉类药物联合顺铂化疗仍然可以取得一定疗效。我们的研究显示，多西他赛联合顺铂组有效率为58.82%，符合国内外文献报道结果。

我们研究发现，两组方案近期有效率相近，差异无统计学意义，与国内外有关文献报道一致。两组不良反应主要是骨髓抑制、胃肠道反应、脱发、手足综合症、肌肉关节痛，多为Ⅰ-Ⅲ级，为可逆性，说明两组方案对于蒽环类耐药的晚期乳腺癌患者皆安全有效；B组恶心呕吐发生率较低，说明多西他赛联合希罗达方案消化道反应更轻，患者耐受性好，对于体质稍差的老年患者更为适合，且由于希罗达14天的口服给药方式更容易根据患者的不良反应调整剂量或间断用药，使用方便，可在应用完多西他赛后，根据患者意愿，在家服用，减少住院时间；B组手足综合征发生率高，差异有统计学意义，与国内外研究结果一致。

总之，多西他赛联合希罗达和联合顺铂均是治疗蒽环类耐药的晚期乳腺癌的有效方案，多西他赛联合希罗达方案耐受性更好，多西他赛联合顺铂方案更加经济。可根据患者的不同意愿选择方案，或对一种方案耐受性差者可考虑更换另一种方案。

综上所述，多西他赛联合希罗达或顺铂治疗蒽环类耐药的转移复发性乳腺癌均能取得较好的近期疗效，且不良反应可以耐受，并能通过相应处理得到控制，没有出现明显不良反应而终止治疗的。联合应用均可同时改善患者生活质量，临床肿瘤控制率良好，符合治疗晚期肿瘤的目的，对于近期效果来说是有效的，但远期疗效仍有有待于进一步观察。

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