以癫痫首发的结节性硬化临床特征和疗效观察

以癫痫首发的结节性硬化临床特征和疗效观察

唐章龙唐健黄照国李亚玲

（安徽省宣城市人民医院癫痫病研究所，安徽宣城242000）

[摘要]目的：分析脑结节性硬化症（tuberoussclerosiscomplex，TSC）继发癫痫的患者临床表现、影像学及脑电图等特点，提高对该病的诊断、鉴别和治疗水平。方法：收集1996年12月至2016年12月宣城市癫痫研究所诊断为TSC患者的临床资料，包括性别、年龄、家族史、癫痫发作形式、皮肤损害、头颅CT、MRI、EEG和疗效等。结果：28例患者均以癫痫首发就诊，部分发作多见；皮肤损害以色素脱失斑和面部皮脂腺瘤为多见；B超显示肾错构瘤及肝血管瘤占有20%以上；头颅CT、MRI检查阳性率100%；3例有家族史；治疗相对困难。结论：该病的诊断主要依靠癫痫发作、皮肤损害和影像学检查为主。癫痫为TSC患者首次就诊的主要原因，发作控制较为困难，应努力探索新的治疗方法，病例应长期随访追踪。

关键词：脑结节性硬化症，癫痫，治疗困难

脑结节性硬化症，又称Bourneville病，是一种少见的常染色体显性遗传所致的神经皮肤综合征。本病的发病率约为1／6000l／lO000[1]。临床表现以癫痫发作、智能障碍及面部皮脂腺瘤为特征[2]，还可累及全身多个器官，如心脏、肾脏、肝脏、视网膜等，病初缺乏特异性表现。其癫痫发作形式多样，症状不易控制，容易误诊漏治。为进一步认识TSC所致癫痫发作特点，现将我院诊治并以癫痫为首次发作的28例患者资料,结合文献总结如下:

资料与方法：

1.一般资料：全部来自1996年12月至2016年12月在安徽省宣城市人民医院癫痫临床

研究所诊治的病例。其中男17例，女11例，年龄1个月～28岁,平均9.8岁；病程4天～10年，平均3.2年。

2.诊断依据：其临床诊断标准依据2012年国际TSC共识[3]，该标准把TSC的主要

表现分为主要指标（11项）和次要指标（6项）。满足2项主要指标或1项主要指标加2项次指标可以确定诊断。主要指标包括：①色素脱失斑（≥3处，直径≥5mm）；②面部血管纤维瘤（≥3处）或头部纤维斑块；③指(趾)甲纤维瘤（≥2处）；④鲨鱼皮样斑；⑤多发性视网膜错构瘤；⑥脑皮层发育不良（包括皮质结节和白质放射状移行线）；⑦室管膜下结节；⑧室管膜下巨细胞星形细胞瘤；⑨心脏横纹肌瘤；⑩肺淋巴管肌瘤病（如果和血管平滑肌脂肪瘤同时存在，则合并为1项主要指标）；⑾血管平滑肌脂肪瘤（≥2处）。次要指标包括：①“斑斓”皮损；②牙釉质点状凹陷（≥3处）；③口内纤维瘤（≥2处）；④视网膜色素脱失斑；⑤多发性肾囊肿；⑥非肾性错构瘤。

3.智力评估：采用韦氏儿童及成人智力量表中国修订版（WAIS-CR），所有患者完成11项分测验。将各项测验所得粗分换算成量表分后累加得总量表分，再由总量表分算出总智商（FIQ）、语言智商（VIQ）、操作智商（PIQ）。智商的划界分为:IQ70分以下为智力低下，其中轻度智力低下（IQ：55～69），中度智力低下（IQ：54～40），重度智力低下（IQ：39～25）；70～79岁为临界，80～89分为低于正常，90分以上为正常。

4．疗效评估：控制：发作较基线减少100％；显效：发作减少≥75％；有效：发作减少≥50％；无效：发作减少＜50％。

临床资料

1.临床表现本组28例患者首次全部以癫痫发作形式，其中年龄20天-26岁，2岁前发病18例（64.28%）；癫痫发作类型：全身强直阵挛发作（GTCS）7例（25.0%）,局灶性发作继发全身强直-阵挛发作

（作者：唐章龙，男，安徽宣城人，毕业于皖南医学院，研究方向：癫痫等。通讯地址：安徽省宣城市大坝塘路51号，安徽省宣城市人民医院癫痫病研究所）

(SGTCS)8例（28.6%）,婴儿痉挛症(IS)7例(14.29%)，单纯部分发作(SPS)6例(32.14%）。首次发作或经治疗一段时间后发作形式转变，其中9例症状控制，9例症状减轻，7例成难治性癫痫，出现癫痫持续状态者4例，3例死亡。伴皮肤损害者22例(78.57％)，主要见于面部鼻颊两侧皮脂腺样瘤为特征（见图3）、颈部及骶背部等处也可见对称或散在分布、高出皮肤的、针头到豌豆大小、红褐色、蜡样、质地坚硬的丘疹，少见扩张的毛细血管，压之褪色；2例分别可见周身散在分布地色素脱失或白色斑块。6例无皮肤损害（21.43％）。8例呈学习障碍及精神发育迟滞；28例检测血、尿、便常规均未见异常；12例查血清钙、磷、锌、铁等微量元素均正常；2例手术治疗，一例进行TSC1、TSC2基因突变检测，发现TSC2基因存在c.570位碱基（突变为A，从而导致蛋白翻译提前终止，无法合成正常的Tuberin蛋白）（读序对比图见图1），这一无义突变导致结节性硬化症可能性大。

图1.读序对比图：

2.智力改变：本组28例患者中,27例应用韦氏智能量表及其全套工具进行智能测定显

示,7人智力正常,20人智力低下,平均值85.18±8.26,占78.5%。其中智商在70以下,即智力缺陷者7例,占36.8%;智商在70～80之间,即智力边缘状态者5例,占26.5%。而随机选取26人进行智商测定对照,智商范围114～120,说明结节性硬化患者多数有智能减退。

3.脑电图改变：28例患者于发作间期EEG检查,发现单侧异常放电10例,单侧多灶异常放电5例，双侧多灶异常放电5例，广泛异常8例；以慢波为背景占多数，暴发性高幅θ和δ波者7例，混有较多棘、尖波及尖慢波8例，非对称性α波及θ等慢波改变7例；6例加做动态和视频脑电监测检查,共记录到3例发作期EEG，3例呈高峰节律紊乱、有棘慢或尖慢综合波。

4．影像学特点：28例患者均行头颅CT检查，多数发现皮质、皮质下及室管膜周围等处可见数目不等、大小不一、位置不同的斑片状、圆形或类圆、条索状、串珠或称“蜡滴样”高密度影，边界清楚，并向脑内突出，也见于单发钙化灶，以侧脑室旁多见（见图2）；8例加作MRI检查，7例T1和T2加权示皮质、白质、侧脑室多发片状、结节状、斑片状、边缘清楚，呈圆形或卵圆形，长（或较长）T1、T2异常信号；B超显示：肝血管瘤5例，脾血管瘤2例，肝错构瘤2例，肾错构瘤7例；3例SPS患者中均出现皮质病灶，1例首发SPS后继发GTCS的患者于抽搐肢体同侧额叶发现多个结节灶(直径<5mm)。其结节位置与EEG主要放电及首发抽搐的部位基本相符。

图2.结节性硬化影像学表现

为癫痫，检查示面部皮脂腺瘤（见图3）、CT示脑室旁室管膜周围结节、肝血管瘤、脑电图示痫性发作波，智力低下；女儿产后一个月出现婴儿痉挛症发作、CT脑室旁结节、脑电图示高幅失律，棘慢波发放，15个月死亡；儿子生后1岁半出现癫痫，呈局灶性发作、面部少数融合成小斑块状，直径约1-5mm，散在微红色毛细血管扩张性丘疹、CT示脑室旁两处小结节灶，直径3-5mm、脑电图呈非对称性尖及尖慢波发放。家系2：父亲为肾错构瘤、癫痫发作、CT示脑室旁单个结节，脑电图示非对称性尖及尖慢波发放；儿子为癫痫发作、癫痫发作及智力低下。家系3：儿子首发癫痫，呈局灶继发全身性发作、肝血管瘤、CT示脑室旁及皮质下多个小结节状钙化影，脑电图非对称性尖、棘慢波发放；母亲非近亲结婚，CT示脑室旁小结节钙化灶、脑电图示非对称性尖波发放。

7.治疗：本组28例均根据不同的发作类型选择不同的抗癫痫药（AEDS）治疗，部分性发作和SGTCS患者首选奥卡西平(OCBZ)，GTCS和婴儿痉挛症患者首选丙戊酸钠(VPA)或拉莫三嗪(LTG)，少数联合应用左乙拉西坦、卡马西平、氯硝西泮等。所有病例经5年随访其中控制4例，显效6例，有效11例，无效6例，死亡1例，有效率达75.0%。其恶化的病例中主要为婴儿痉挛症和Lennox-Gastaut综合征及治疗过程中出现癫痫发作形式转变的患者为多见，皮质出现病灶的患者疗效较皮质无病灶的患者稍差。其中3例行手术治疗，2例使用过雷帕霉素，其中一例既手术又联合应用雷帕霉素，分别于1-5年后发作明显减少，目前仍维持抗癫痫治疗。

讨论

结节性硬化多数起源于外胚层的组织和器官发育异常,常累及神经、心、肾、肝脏、皮肤等组织。对于临床表现典型的病例，一般不难诊断。2012年6月第二届国际TSC共识会议提出了新的诊断标准[4]：①基因诊断：TSC1和TSC2基因突变；②临床诊断：见前述。但TSC1和TSC2基因检测阴性的患者，仍不能排除TSC，需结合其他临床症。该共识提出：①确定诊断：至少满足2项主要指标或1项主要指标加2项次要指标；②可能诊断：满足1项主要指标或2项次要指标。头颅CT或MRI对诊断有重要意义。

癫痫发作是本病一个突出的症状，70%-100%的患者伴有癫痫发作，并且绝大多数患者以此为首发症状[11]，发作类型与年龄及病灶灶部位等有关，婴幼儿期多表现为婴儿痉挛症、肌阵挛发作等，学龄前期和学龄期多表现为部分性发作或继发全身强直阵挛发作；在疾病的发展过程中，发作形式可发生转变。一般幼年期发病，并且可逐渐变得频繁而严重，但其间尚可有较长期间的间歇。本文所报道的28例患者全部以癫痫症状作为首发而就诊，其发作年龄多数为2岁以前（64.28%），发病形式以部分性发作为主（占50%以上）。

结节性硬化症在神经系统主要侵犯脑部，脑内多发性结节硬化是本症病理诊断的主要依据，多见于大脑皮层、基底节和脑室壁。表现为大小不等的硬质结节，位于脑室室管膜下，多发的肿瘤样结节致脑室表面不平，并突出于脑室内，外观似“烛泪样”。CT检查可见室管膜下，皮层及皮层下见大小不等、形状不一的高密度点状和斑块状影。多发结节状钙化或未钙化的结节，并向脑室内突出，也见于单发钙化灶，大脑、小脑均可发生。报道认为CT的正确诊断率达8O%，钙化结节一般无强化，而未钙化结节则可被强化[5]。本组诊断的28例，头颅CT未做增强，平扫表现均为侧脑室前角、体部壁上散在的高密度和等密度(同脑实质)结节状影，尾状核头和皮质亦可见高密度的钙化结节影，前者向脑室内突入。因此，头颅CT检查对结节性硬化的诊断是一种不可缺少的检查方法[6]。而病理改变与皮质异位症相似，因而有作者提出皮质结节有可能成为致痫灶。其病灶的位置与EEG主要放电部位基本相符，同时提示致痫灶可能与位于皮质结节的大小有关[7]。

文献报道[4]60～7O%的TSC患者有程度不同的智能障碍，智力低下的程度可轻可重，有些患儿生后初期智力正常。一般3岁左右才表现出来，随着年龄增长而逐渐明显，语言发育也相应迟缓。约1／3患儿可保持正常智能。TSC患者智能障碍的原因目前尚不明确，有人认为可能与脑内钙化灶的分布、弥漫性的脑萎缩及癫痫发作所致的缺氧性脑病有关。赵玉武等[8]经研究发现，在这些TSC所致的癫痫患者，经抗癫痫治疗缓解以后，患者的IQ评分值明显升高，智能水平明显改善，而在癫痫控制不良的患者中，其IQ无明显变化，这一结果本组进一步证实，TSC患者的智能障碍程度与癫痫发作有关。当癫痫控制以后。不但可以阻止患者智能障碍的进一步发展，而且还可以使智能状况得到明显的改善。

结节性硬化综合症为一种常染色体显性遗传性疾病，其遗传学特征是TSC1基因和TSC2基因连锁，1987年，fryer通过对19个家系病人的262个多态位点标记的连锁分析确定TSC第一个致病基因TSC1定位于染色体9q34。后来的一些家系分析表明，某些病人中染色体9q区域并不和TSC相连锁，表明TSC致病基因位点存在异质性；对这些与9q区域不连锁病人的进一步分析发现染色体16、11、12、和14可能是TSC的另一个致病基因位点，但最终确定TSC的第二个致病基因TSC2位点是16p13.3[9]。张正中等人[10]对一例TSC患者应用PCR反应扩增TSCI和TSC2基因所有的外显子编码区及其侧翼序列，通过对PCR反应产物直接测序进行序列分析，发现患者在TSC2基因第34外显子第4258位与4261位碱基之间缺失了TCAG4个碱基，为c．4258—4261delTCAG(P．Ser1420GlyfsX55)移码突变。本文中一例进行染色体基因分析，发现TSC2基因存在c.570位碱基，说明结节性硬化综合症的遗传基因存在着异质性。

作者认为，结节性硬化所致的临床症状轻重不一，轻则可能无碍工作与生活而漏诊，多数以癫痫为首发[11]，发作形式多样或在治疗进程中出现发作形式转变；局部皮损尤应与扁平疣、寻常痤疮、皮疹等鉴别；CT等影像学的检查必不可少的，必要时可以配合采用TSC1与TSC2基因的检测。

治疗本组病例主要治疗方式为抗癫痫药治疗，经5年随访，总有效率达75.0%与有关报道相近[12]。其难治的病例主要见于婴儿痉挛症和Lennox-Gastaut综合征及治疗过程中出现癫痫发作形式转变的患者。说明TSC患者的预后与癫痫的控制有密切关系，多数认为[8]癫痫发生越早，病情越严重，患者的智能损害亦越明显，治疗效果不佳甚至会转变为难治性癫痫。故对TSC患者的治疗主要是控制癫痫发作。在治疗过程中出现癫痫发作形式的转变及原有效控制的癫痫发作出现反复趋势，可能与多源致痫灶优势不平衡及随年龄增长病灶发生改变关。因此，在病情发展过程中，应注意影像学的追踪观察及适时调整AEDs，可能对疗效有帮助。有人报道[13、14]雷帕霉素治疗TSC癫痫有一定疗效，本文2例使用雷帕霉素，发作症状明显呈减少，但尚未完全控制，由于该药价格昂贵，基层医院难以推广。

有作者认为早期切除皮质致痫灶可终止患者的癫痫发作及继发泛化，但由于病灶的多发，一是不能完全清除，二则在术后数年，剩下或新生的结节有可能成为新的致痫灶，因此作者认为选择单发结节或者合适的病例是可行的。

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