恩替卡韦治疗乙肝相关性肝病的临床研究进展

恩替卡韦治疗乙肝相关性肝病的临床研究进展

陈海霞指导老师：杨茂梧

滨州医学院256603

迄今为止，HBV感染仍为全球肝病的主要致病因素，病毒复制活跃的慢性乙肝（chronichepatitisB，CHB））易进展为慢加急性肝衰竭（约占慢乙肝的1%）、肝硬化（约占慢乙肝的2%～10%）及肝细胞癌（约占慢乙肝的l％～5％）等严重肝病[1]。全球每年约有100万人死于以上严重肝病。目前全球已批准用于治疗慢性乙型肝炎(CHB)的药物仍然仅有干扰素类(IFN)和核苷(酸)类似物。干扰素类虽有固定疗程，但因其副作用大，对肝功能损伤较重的慢乙肝及慢加急性肝衰竭、肝硬化及肝癌患者并不适用。核苷类似物的药物包括拉米夫定（LAMLamivudine）、阿德福韦（ADVAdefovirDipivoxil）、恩替卡韦（ETV，entecavir）、替比夫定（LDTtelbivudine）、替诺福韦酯(TDFTenofovirDisoproxilFumarate)等。既往多采用拉米夫定治疗乙型肝炎，但因此药病毒耐药率高，且不良反应明显，已逐渐被弃用，替比夫定也同样因为同样原因而未被临床广泛采用。阿德福韦酯凭借其价格相对较低、病毒耐药率较拉米夫定低的优势，一度取代拉米夫定成为使用最广泛的抗病毒药物，随着应用时间的延长，临床专家们发现阿德福韦酯出现肾毒性和低磷性骨软化症几率偏高，而逐渐开始考虑其他抗病毒药物。替诺福韦虽效果好，耐药率低，甚至对其他核苷类似物耐药的慢乙肝患者都表现出较高的病毒学应答，且耐受性良好，曾有学者观察八年都未发现耐药病例[1]，但因其价格昂贵，在我国难以推广。恩替卡韦作为新型的抗病毒药物，具有较强的抗病毒作用，耐药发生率最低，且价格相对可让广大民众接受的特点逐渐在临床得到广泛应用，并已成为慢乙肝治疗指南的首选抗病毒药物。

ETV为环戊酰鸟苷类似物，其作用机理为：在体内转化为有活性的三磷酸盐，以HBV-DNA聚合酶和反转录酶为作用靶点，并通过抑制前基因组RNA逆转录，来控制其HBV-DNA负链的复制，进而抑制正链合成，以阻断HBV-DNA的延伸和装配[2]。其药代动力学为：ETV为口服药物，口服后约0.5～1.5小时便可达到血浆峰浓度，生物利用度>70%，最终经肾脏排泄。ETV清除率与内生肌酐清除率（creatinineclearance，Ccr）成正比相关，故肾功有异常的患者需参照药品说明书调整用量或用药间隔。ETV在肝功能失代偿患者中的药代动力学与肝功能正常患者比对中并无统计学差异，因此肝功能失代偿患者无需因此调整ETV的用药方案[3]。

对于已进展为慢加急性肝衰竭、肝硬化、肝细胞癌的患者，随着临床应用的推广，恩替卡韦也表现出了它的优势和效果。甚至也有国内外专家应用恩替卡韦对慢性乙肝病毒携带者的抗病毒治疗问题进行了研究，恩替卡韦同样表现出了它令人满意的近期效果。

一：恩替卡韦对慢性乙肝病毒携带者的疗效及安全性研究：

随着无创肝纤维化检测的出现，国内有研究发现病毒复制活跃但肝功正常者，有1／6～1／3患者肝脏有中度甚至重度的炎症反应和纤维化，已经需要抗病毒治疗[4]。颜成果等经过国内小样本1年的统计表明，恩替卡韦治疗慢性HBV携带者与慢性乙型肝炎患者的抗病毒疗效无明显差异，也未发生肝、肾、甲状腺功能等损害、骨髓抑制、横纹肌溶解等药物相关性不良事件，有良好的近期疗效[5]。向以往公认的病毒复制活跃但肝功正常者不需要抗病毒治疗的观点提出了挑战。其远期疗效和安全性等尚有待于进一步扩大样本量长时间的深入研究。

二：恩替卡韦对慢加急性肝衰竭的疗效及安全性研究：

关于慢加急性肝衰竭，目前倾向于“二次打击”学说，HBV诱发的免疫损伤视为初次打击；第二次打击以肠源性内毒素血症为核心诱发炎性细胞因子参与，造成了急性肝衰竭的病理的继发性损伤。肝衰竭病死率高，早期积极干预可明显改善预后、提高生存率并可降低肝移植后乙肝复发的几率。因其肝功能已严重受损，应选择见效快、副作用小的核苷类抗病毒药物，ETV仍为首选。

欣等的研究提示：在早期及中期肝功能衰竭患者中使用恩替卡韦抗病毒治疗能提高患者生存率，在晚期患者中两组生存率并无明显差异[6]。

对于急性、亚急性肝衰竭患者，即使抗病毒过程中HBsAg、及HBVDNA均已低于检测下限，也只能说明在现有技术条件下无法进一步检测，并不代表体内HBV完全清除，因此抗病毒治疗应持续至HBsAg发生血清学转换。对于慢加急性肝衰竭、慢性肝衰竭患者常为终生用药。就诊时抗-HBs阳性者不必进行抗病毒治疗[1]。

故而，符合抗病毒指征的肝衰竭患者应及时抗病毒治疗，且首选ETV。急性与亚急性肝衰竭患者至少应抗病毒治疗至HBsAg发生血清学转换，慢加急性肝衰竭与慢性肝衰竭患者则应终生应用抗病毒药物。

三、恩替卡韦对乙肝肝硬化患者的疗效及安全性研究：

对于乙肝肝硬化患者，其最根本的治疗目的是最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞进一步的炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化进展导致的肝功能失代偿、肝细胞癌及其他严重并发症的发生，以提高患者生活质量，延长患者寿命。

近年来，多位专家经多项随访研究，发现ETV用于肝硬化患者，在有效降低HBVDNA复制的同时，还改善了患者的肝功能，甚至还可延缓并逆转肝硬化的进展，降低肝硬化导致的并发症（如食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水）发生率及肝细胞癌发生率，明显改善患者预后。但也有研究提示ETV治疗72周不能降低上消化道出血和肝细胞癌的发病率。因例数较少，观察时间短，长期抗病毒治疗是否可以是否可降低肝硬化患者的病死率，能否降低患者上消化道出血、原发性肝癌及肝肾综合征发病率，有待于进一步的临床研究观察有待于进一步长期的、大样本的临床研究与观察。

在2012年亚太肝病治疗指南中，ETV因其强效抗病毒、高耐药屏障的特点而被推荐为乙肝肝硬化抗病毒治疗的一线用药。目前，国内肝病专家达成的共识是，对于乙肝肝硬化患者，无论是否已进展到失代偿期，只要HBVDNA可被检出，无论肝功损伤情况如何，均应考虑抗病毒治疗，且多数需要终生治疗。

四、恩替卡韦对乙肝相关性肝细胞癌患者的疗效及安全性研究

HBV相关性肝细胞癌属于一种恶性程度较高的肿瘤，大部分患者发现时已中晚期，生存期短，生存质量差。目前，手术切除，肝动脉栓塞化疗、静脉应用化疗药物和放疗是临床治疗该病的主要方法，但是通常无法收到满意的疗效。有研究表明，患者肝癌细胞水平直接而深刻的受着HBVDNA水平影响，只有控制了HBVDNA的复制水平，才能有效改善HBV相关性中晚期肝癌患者的病情。

因肝细胞癌患者肝功多严重受损，干扰素并不适用，ETV因其抑制HBV作用强且耐药率低的特点，也为首选。

参考文献：

[1].《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会

[2].吴燕恩替卡韦新药的药理作用及抗乙肝病毒效果分析医学信息2015年第28卷2月（5）MedicalInformation.Feb.2015.Vol.28（5）

[3].GishRG,LokAS,ChangTT,etal.Entecavirtherapyforupto96weeksinpatientswithHBeAg-positivechronichepatitisB[J].Gastroenterology,2007,133:1437-1444.]

[4].袁平戈．关注丙氨酸氨基转移酶水平正常的慢性乙型肝炎病毒感染者．中华肝脏病杂志，2008，16：236-238）外（LokAS．HBVtreatmentstrategiesshouldbebasedonpublisheddata．AGAPerspectives，2006，2：4，12．

[5].恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎病毒携带者近期疗效观察颜成果姚云清毛晓琴中华肝脏病杂志2014年12月第22卷第12期

[6].恩替卡韦在乙型肝炎慢加急性肝功能衰竭中的应用舒欣徐启桓陈旎张卡李刚中华传染病杂志2009年5月第27卷第5期

[7].恩替卡韦、拉米夫定治疗HBeAg阴性乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭12周疗效比较叶非，过建春，裘云庆，李晓鸥，荀运浩中华实验和临床病毒学杂志2014年6月第28卷第3期

[8].恩替卡韦治疗HBeAg阴性慢加急性肝衰竭时机探讨麦丽，严颖，张绍全，柯伟民，曹红中华实验和临床病毒学杂志2013年8月第27卷第4期

[9]ZhangY,HuXY,ZhongS,etal.EntecavirvslamivudinetherapyfornaivepatientswithspontaneousreactivationofhepatitisBpresentingasacute-on-chronicliverfailure[J].WorldJGastroenterol,2014,20:4745-4752