高维持量氯吡格雷对急性前壁心肌梗死行择期经皮冠脉介入治疗患者的左心室功能及安全性影响

高维持量氯吡格雷对急性前壁心肌梗死行择期经皮冠脉介入治疗患者的左心室功能及安全性影响

王聪周小波寇双庆渠慎成刘超李鹏盈于莹

王聪周小波寇双庆渠慎成刘超李鹏盈于莹刘钰

（天津市东丽区东丽医院心内科300300）

【摘要】目的：探讨择期PCI治疗应用氯吡格雷150mg/日高维持量对急性前壁心肌梗死患者的疗性及安全性。方法：选择急性前壁心肌梗死并行择期经皮冠脉介入治疗患者52例随机分为氯吡格雷75mg/日对照组高剂量氯吡格雷150mg/日试验组。多次测定患者的BNP指标、血小板聚集率并评价PCI术中TIMI血流和TPMG水平及PCI术前、术后一个月、六个月核素心血池显像检查各指标变化。结果：1.试验组较对照组的校正TIMI计帧数有减少的趋势，但无统计学差异（P>0.05）。TMPG水平试验组优于对照组（P<0.05）。2.试验组和对照组的血小板聚集率水平入院时无明显差异（P>0.05），术前、术后一个月、六个月两组间均有明显差异（P值均<0.05）。3.心功能指标，两组间有明显差异（P<0.05）。4.主要心血管不良事件和出血情况的对比，两组无统计学差异（P>0.05）。结论：高维持量氯吡格雷可以一定程度上改善急性前壁心肌梗死患者PCI术中冠脉血流和心肌灌注水平。可以更加有效的抑制血小板聚集，显著减少PCI术后急性和亚急性支架内血栓事件发生率，有益影响呈滞后性。

【关键词】高维持量氯吡格雷急性前壁心肌梗死心功能心肌灌注择期PCI

【中图分类号】R969【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）13-0012-03

LeftventricularfunctioneffectandSafetyofhighmaintenancedoseofclopidogrelinpatientswithacuteanteriormyocardialinfarctionundergoingselectivePCI

【ABSTRACT】Objective:Toassessthebeneficialefficacyandsafetyofthehighmaintenancedoseofclopidogrelinacuteanteriormyocardialinfarction（AMI）patientsundergoingselectivepercutaneouscoronaryintervention(PCI).Methods:Totally52patientswhohadbeendiagnosedasacuteanteriormyocardialinfarctionandpreparedtoselectivepercutaneouscoronaryintervention(PCI)treatmentwererandomlypidedintotwogroups:thecontrolgroup(75mgclopidogrelperday)andthehighmaintenancedosegroup(150mgclopidogrelperday).Recordtheinformationofpatientsin-hospital,inthe1monthand6monthsincludingthelevelofBNP,LPER,LPFR,LTPER,LTPFR.Result:TheCTFCoftheTestgroupafterPCIwassmallerthanthestandarddosegroup(P>0.05).ThelevelofTMPGwasbetterinthetestgroup(P<0.05).Theprimaryplateletaggregationratewassignificantdifferenceafter1monthand6months(P<0.05).TheLPER,LPFR6monthsafterPCIinthehighmaintenancedosegroupishigherthanthecontrolgroup(P<0.05),buttherewasnosignificantdifference1month(P>0.05）.TheLTPER,LTPFR1monthafterPCIinthehighmaintenancewerelowerthanthecontrolgroup(P<0.05),buttherewasnosignificantdifference1month(P>0.05).Therewasnosignificantdifferenceinhemorrhageandcardiovascularadverseeventsbetweentwogroups(p>0.05).Conclusion:Thehighmaintenancedoseclopidogrelcanstronglyimprovecardiacfunctionbutdonotincreasethehemorrhageandcardiovascularadverseevents.

【Keywords】highmaintenancedoseclopidogrelacuteanteriormyocardialinfarctioncardiacfunctionselectivepercutanouscoronaryinterventionmyocardialperfusion

众所周知，不稳定的纤维斑块破裂、管腔内血小板局部激活粘附聚集和血栓形成，而使管腔闭塞是急性心肌梗死发病的重要机制。血小板激活、粘附聚集是粥样斑块破裂表面动脉血栓形成的关键性起始步骤。联合阿司匹林和氯吡格雷可以预防PCI术后亚急性支架内血栓形成和减少非ST段抬高心肌梗死的发生[1]。氯吡格雷为前体药物可在体内转化成22-氧氯吡格雷，后者进一步氧化阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用抑制纤维蛋白原受体(糖蛋白GPⅡb/Ⅲa)活化进而抑制血小板的聚集。此外氯吡格雷还能阻断ADP释放后引起的血小板活化扩增从而抑制其他激动剂诱导的血小板凝集。为观察高维持剂量氯吡格雷（150mg／d）对急性前壁心肌梗死并行经皮冠脉介入治疗的患者近期心功能及安全性的影响，与常规治疗组（75mg／d）在心功能的改善及出血并发症是否存在显著差异，本研究对于急性心肌梗死患者以上情况进行观察，进一步评价氯吡格雷高维持剂量的临床应用效果。

1对象与方法

1.1研究对象入选2010年10月-2013年10月在天津市武警后勤学院附属医院心内科住院的急性前壁心肌梗死诊断标准的患者52例。男性29例，女性23例，年龄40－81岁，平均64.44±8.57岁。所有患者均接受择期PCI治疗。排除对氯吡格雷过敏者、机械并发症、出血或手术病史、消化道疡者及穿孔病史者、严重肝肾功能不全者等影响测定指标的患者。所有患者入院后均给予300mg氯吡格雷（波立维）。借鉴对氯吡格雷反应性的研究分类方法[2]，将患者随机分为氯吡格雷标准维持量75mg1/日的对照组26例（男性15例，女性11例，平均年龄68.88±9.03岁）和氯吡格雷高维持量150mg1/日的试验组26例（男性14例，女性12例，平均年龄65.00±8.23岁）。高维持量氯吡格雷连续用药至术后六个月。

1.2观察指标和方法：

1.2.1血小板聚集率测定患者入院时的基础血小板聚集率，负荷量300mg氯吡格雷用药5小时后的血小板聚集率。监测入选患者术前、术后一个月、术后六个月的血小板聚集率。应用PRECILLBY-NJ4四通道血小板聚集仪测量血小板聚集和血小板聚集的动态曲线。

1.2.2冠状动脉造影应用Philip5000心血管造影机，以右股动脉或右桡动脉为穿刺径路行冠状动脉造影及PCI治疗。穿刺成功后经鞘管内注入肝素6000Iu，如收缩压≥100mmHg，常规冠脉内注入硝酸甘油100～200mg，以解除冠状动脉痉挛因素，术中每延长1h追加肝素2000IU。所有患者均对梗塞相关动脉行球囊扩张及支架治疗，血管成形术的成功标准为：梗死相关血管残余狭窄<20％，不伴有夹层、急性或亚急性血栓形成、急性血管闭塞等严重并发症。血流达到TIMI3级。校正TIMI计帧数（correctedTIMIframecounts，CTFC）的测定：应用思创图像处理工作站进行电影序列采集和分析，采集速度为每秒25帧，然后校正为30帧／s。由于LAD>LCX>RCA，参考GIBSON等[3]的方法将LAD的帧数除以1.7，即为CTFC。测定时由两位医师独立进行计数，取其均值。

1.2.3BNP水平患者采用快速荧光免疫法(Triage测试仪，美国博适公司)测定血浆BNP水平，正常参考值为0～100ng／L。

1.2.4平衡法核素心血池显像AMI患者行PCI术后一周应用法国产SophyDST双探头SPECT显像仪，采用99mTC体内红细胞标记法行平衡法核素心血池显像。根据心动周期舒张末期和收缩末期的计数得出左室收缩功能（leftventricularsystolicfunctionLVSF）和左室舒张功能（leftventriculardiastolicfunctionLVDF）参数。

1.2.5急性和亚急性血栓形成，心血管原因死亡，出血发生率。按照TIMI试验标准。严重出血定义为颅内出血或临床有明显迹象的出血且血红蛋白减少超过50g/L（颅内出血的诊断要求头部CT或MRI证实）。轻度出血定义为明显的出血征象且血红蛋白水平减少30～50g/L。

1.3统计学处理应用SPSS14.0进行统计学处理。计量资料经正态检验后符合正态分布的均以均数±标准差（x-±s）表示。计数资料用绝对数及百分号表示。服从正态分布的连续变量的两组间差异的显著性分析用独立样本的t检验（independentsamplet-test）各组的同一指标治疗前后比较用配对t检验(matchedt-test)计数资料的比较用卡方检验或Fisher精确检验，双侧检验，P<0.05为有统计学意义。

2结果

2.1试验组和对照组一般临床特征见表1。

Table1.patientdemographic

2.2PCI术后心肌血流灌注情况的对比两组在病变相关血管的分布上无差异。试验组较对照组的CTFC有减少的趋势（24.20±1.05vs25.08±1.85，P>0.05），心肌灌注分级(TMPG)3级发生率试验组高于对照组（88.46%vs73.08%，P>0.05），没有统计学意义。

2.3血小板聚集率的比较血小板聚集率水平入院时无明显差异（77.87±6.64vs77.93±5.40，P>0.05），术前试验组血小板聚集率较对照组下降明显，有统计学意义（17.49±7.03vs27.95±6.70，P<0.05），（16.21±6.27vs26.95±5.97，15.00±4.82vs26.09±6.55，P值均>0.05）（见表2）。

Table2.Thecomparisonofplateletaggregationrate

2.4BNP和心功能各指标的比较两组BNP水平入院时无明显差异（1301.54±694.45vs1264.23±519.60，P>0.05），随访一个月两组BNP水平明显下降，无显著差异（139.65±105.61vs155.77±98.98，P>0.05），随访至六个月时，两组间有明显差异（34.81±19.71vs51.31±19.33，P<0.05）。ERNA显示一个月随访过程中，试验组左室峰射血率（LPER）及左室峰充盈率（LPFR）值与对照组无显著差异（2.70±0.26vs2.72±0.25和2.55±0.28vs2.53±0.27，P值均>0.05）；左室峰射血时间（LTPER）、左室峰充盈时间（LTPFR）试验组与对照组比较亦无显著差异（154.62±17.96vs155.92±14.11，165.00±19.20vs168.96±16.57，P均>0.05）。指标LVEF相比，试验组与对照组比较亦无显著差异（54.88±5.77%vs54.42±5.17%，P>0.05）。术后六个月随访时，两组LVEDVI、LVESVI均较前明显降低，LVEF较前均显著增加，试验组左室峰射血率（LPER）及左室峰充盈率（LPFR）值均高于对照组（2.89±0.20vs2.78±0.23和2.71±0.22vs2.58±0.27，P值均<0.05）；左室峰射血时间（LTPER）、左室峰充盈时间（LTPFR）试验组均低于对照组（144.27±16.65vs152.54±13.30，152.00±15.97vs162.31±15.14，P均<0.05）。指标LVEF相比，试验组明显好于对照组，为（58.27±5.15%vs55.54±4.87%，P<0.05）（见表3）。

Table3.Thecomparisonofheartfunctionparameters

3讨论

氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，通过选择性地结合血小板表面ADP受体P2Y12，使与之偶联的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的纤维蛋白原结合点不能暴露，使纤维蛋白原不能与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合，并通过阻断由释放ADP引起的血小板活化的扩增，从而不可逆的抑制血小板相互聚集。氯吡格雷与阿司匹林联合用药可显著降低急性冠脉综合症（ACS）患者的主要心血管事件发生率，并有效预防PCI术后亚急性支架内血栓形成（SAT）[4]。但8%～10%的患者在接受常规剂量的两联抗血小板治疗后仍会发生缺血事件[5]。近年报道在PCI术前予600mg氯吡格雷负荷量与常规300mg剂量相比，可产生更好的抗血小板效果，并且改善植入支架的急性冠脉综合征(acutecoronarysyndromes，ACS)患者的短期临床结果[6]，并且有临床证据表明急性冠脉综合症患者行支架植入术后长期服用150mg高维持剂量氯吡格雷主要和次要终点发生率较常规治疗组低，但出血事件发生率两组间无显著差异。

急性心肌梗死患者血小板功能亢进，对致聚集因素敏感，循环血液中血小板聚集率增加。氯吡格雷负荷量治疗可以抑制血小板功能、降低血小板聚集率，明显减少PCI术后支架内血栓形成、心肌梗死、死亡率等心血管事件发生率[7]，血小板激活也是导致PCI围术期血栓形成的重要机制之一。PCI的器械扩张可使冠状动脉病变局部斑块破裂、内皮完整性破坏，导致局部血栓形成。术后可能在损伤处胶原暴露，血管内皮释放vWF等粘连蛋白，与血小板结合后使之活化、变形、聚集，启动白血栓形成过程，诱发支架内再狭窄及血栓性并发症。血管内皮功能的损害是冠心病形成和心血管事件发生的病理基础[8]。与标准给药方法的对照组相比，高维持量氯吡格雷可以更强的抑制血小板聚集功能。

本研究结果显示，各组患者在行择期PCI术后均提示，试验组的CTFC较对照组有减少的趋势，TMPG2级以上发生率有增加趋势，但两组比较差异没有统计学意义。主要考虑影响血流速度及心肌血流灌注的影响因素较多，包括血管内皮功能、心肌微循环障碍及血管开通程度等。高剂量氯吡格雷只在一定程度上抑制某种因素造成的血小板聚集，减少了血小板激活，并且由于氯吡格雷只抑制ADP途径导致的血小板聚集这一环节，可能对血栓形成整体瀑布效应抑制程度有限，预期达到对血栓形成抑制的较好效应可能需要抗TXA2、ADP受体的抑制、GPIIb/IIIa受体抑制及凝血因子等多环节干预抑制。

有文献报道服药后24小时氯吡格雷抵抗发生率约4%-30%[9]。美国心脏学会/心脏协会(ACC/AHA)在2005年发表的PCI指南中指出，对发生血栓可能导致致死性后果的患者，如左主干、单支开放冠状动脉病变等，可在测定血小板功能的基础上酌情使用150mg氯吡格雷维持量[10]。同时有研究表明，氯吡格雷除抗血小板作用外，还可抑制炎症反应和平滑肌增生，从而在早期影响再狭窄发生的早期关键环节[11]。本研究随访患者至PCI术后6个月，常规剂量氯吡格雷对照组有2例(7.7%)亚急性血栓事件发生，高维持量氯吡格雷实验组无患者发生亚急性血栓事件，发生事件患者例数较少。死亡人数两组均为0，在出血方面，严重出血两组均未发生，在轻微出血方面比较，试验组有3人，标准剂量组有1人，无统计学差异（11.54％vs3.85%，P>0.05）。由此可见，高维持量的氯吡格雷减少了支架内急性或亚急性血栓形成风险且并不增加出血发生率。

总之，高维持量氯吡格雷近期可以一定程度上改善急性前壁心肌梗死患者冠脉血流和心肌灌注水平，远期明显改善心功能，并且具有较好的耐受性和安全性。

参考文献

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