糖皮质激素治疗急性呼吸窘迫综合征的抗炎机制研究进展

糖皮质激素治疗急性呼吸窘迫综合征的抗炎机制研究进展

黄孝积

广西罗城仫佬族自治县人民医院药剂科广西罗城546400

摘要：糖皮质激素用于治疗急性呼吸窘迫综合征已经有多年的临床应用历史，但由于疗效不一，其应用目前有着较大的争议。由于急性呼吸窘迫综合征是以肺部感染作为加重病情发展的诱因，因此糖皮质激素以其强大的抗炎效果被广泛用于临床治疗，本次研究将就糖皮质激素在治疗急性呼吸窘迫综合征时的抗炎机制进行分析，为临床治疗提供参考依据。

关键词：糖皮质激素；急性呼吸窘迫综合症；抗炎机制；研究

引言：

急性呼吸窘迫综合征（acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS）是一种以心源性以外的各类肺内外致病因素所引起的以肺泡-毛细血管炎症性损伤为主的急性呼吸衰竭[1]，其属于急性肺损伤的严重阶段，可并发机体多种脏器的功能性衰竭，且在临床上有着较高的病死率[2]。随着近年来对于ARDS研究的深入，目前国内外学者们发现，糖皮质激素（Glucocorticoid，GC）在治疗和预防ARDS时的主要作用机制为抗炎和抗纤维化，尤其是抗炎的作用，在治疗和控制ARDS病理发展过程中，有着极为重要的意义。

1理论基础

当ARDS发生时，机体将分泌大量的细胞因子，进而激活下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴，导致机体肾上腺皮质激素的分泌失调，昼夜节律发生紊乱。同时，炎性细胞通过释放多种促炎的介质，使得患者局部或者全身出现特异性皮质激素拮抗反应[3]。两者联合作用，导致机体过度免疫失调，无法有效控制炎性反应，进一步促使患者出现重症相关性肾上腺皮质功能不全，使得肾上腺皮质激素无法被及时和充分的利用上[4]。因此，在对于ARDS患者进行临床治疗时，及时给予其适量的外源性替代GC理论上是合理、有效的。

2糖皮质激素的抗炎机制

糖皮质激素作为一种具有良好抗炎和免疫抑制效果的药物，临床中多用于治疗脓毒血症以及风湿免疫等类型的疾病。在用于肺部疾病的治疗时，多用于治疗哮喘，但其能否作为一种有效治疗ARDS的临床治疗方案目前一直被广泛争议。

2.1GC及其受体参与基因水平调控

糖皮质激素受体（GR）是核受体之一，其在机体内有着十分广泛的分布，在肺部组织细胞和肺泡灌注液中的所有细胞中均能检测到GR的表达[5]，GR作为配体依赖的转录活性因子，其分子质量是96kD的多肽，含有3个主要的机构域，即反式激活功能区、DNA结合区以及配体结合区。人体的iGR共计有4个亚型，分为为：iGRα、iGRβ、iGRγ和iGRδ。其中iGRα是经典的能够和GC形成GC-GR复合物的受体蛋白物质。高浓度的GC能够与GR形成同源二聚体，而后又与激素相结合，起到调节GC应答原件结合的目的。同时其还能够使具有组氨酸乙酰基转移酶活性的协同激活物等物质想GR-DNA复合物聚集，这些协同激活物可使组氨酸乙酰化，进而促使染色质结构进行重排和DNA松懈，使DNA上的基础转录装置的集合位点被暴漏出来，进而激活基因转录。同时GC-GR复合物还能够与负GC应答原件相结合，阻止转录因子与其进行结合，进而抑制了部分炎症蛋白的基因转录，其中以最具有典型的炎症因子白细胞介素-8（IL-8）最为典型。

IL-8由单一吞噬细胞所分泌，参与集体的免疫调节和炎症反应，是机体中一种重要的趋化和激活中性粒细胞的细胞因子[6]，能够在介导中性粒细胞时聚集和活化时，发挥重要的作用。目前已经有大量研究证实[7]，IL-8作为一种在ARDS炎症反应的发生和发展过程中最为重要的因子介导，其在ARDS患者的支气管灌注液和血液中均有着较高的含量。同时IL-10也在ARDS炎症反应过程作为重要的抗炎性细胞因子所存在[8]，其在ARDS过程中表达的下降以及IL-8表达的上升，均于患者机体抗炎系统和致炎系统的失衡有关。而糖皮质激素能够明显抑制炎症细胞向炎症部位趋化，降低毛细血管的通透性，阻止炎性介质的释放，进而有效抑制的局L-8的局部炎症反应的程度和继发性肺部损伤[9]。糖皮质激素一方面能够通过抑制核因子κB在转录以及转录后的水平来抑制IL-8mRNA和IL-8的表达，另一方面还能够通过阻止IL-8的合成以及释放来抑制其对中性粒细胞所产生的趋化作用。目前已经有大量的研究证实，在ARDS患者稳定期，给予其规律的吸入糖皮质激素，能够有效降低患者肺泡灌注液中的IL-8水平，进而改善肺功能指标，同时长期规律的吸入糖皮质激素对于抑制IL-8生成的效果更加明显[10]。

NF-κB和AP-1是与GC-GR复合物相互作用的转录因子，NF-κB其与GC相互作用于调控炎症因子的表达主要有一下几个可能途径[11]：①NF-κB的活性亚基p65与被激活的GR相结合，进而阻断了NF-kB与DNA上靶位点的结合作用，导致NF-κB无法激活基因转录活动[12]；②GR在于p65竞争性结合成具有乙酰化酶活性的环磷酸腺苷应答原件结合蛋白或与组氨酸去乙酰化酶2相互作用，拮抗了CREB的HAT活性，进而抑制了炎症因子的转录活动；③GR能够上调1κBα的转录水平，使得NF-κB与1κB重新结合，转化为非活性状态，进而抑制了NF-κB介导炎性因子的表达；④GR能够通过感染RNA聚合酶羟基端结构域上的丝氨酸的磷酸化，进入抑制了转录；⑤GC可对组蛋白H3K9的甲基化进行调控，进而抑制了NF-κB介导炎症基因的转录活动。

2.2非基因组调节机制

GC以及其受体从参与调控基因水平到发挥效果需要一定的时间，从GC跨膜至细胞质中与iGR相互结合生成GC-GR异二聚体复合物直至该复合物入核与GRE或者其他转录因子想结合进而激活或者抑制相关转录基因的转录，大概需要至少30min的时长，再到发挥出对组织器官和机体的治疗作用则需要数小时甚至数天的时间。因此有研究认为，GC能够在短时间（几秒或者几分钟）内快速发挥效果，应时GC的“非基因组效应”[13]。

目前国际上尚无对“非基因组效应”的明确判断标准，但可根据如下几个特性进行临床判断：①快速发生效应，使RNA和蛋白质的转录和翻译难以实现；②效应无需依赖RNA和蛋白质的转录和翻译；③效应发生无需依赖GC的跨膜；④效应的发生与GR的活性无相关性；对此，目前外将符合上述一条或者多条特性的GC效应称之为“非基因组效应”。

目前有研究学者提高GC通过“非基因组效应”发挥抗炎的可能性机制[14]：①当GC与GR向结合时，GR复合体发生解聚，解聚出的热休克蛋白参与到“非基因组效应”中，激活了脂肪皮质激素，因而抑制了花生四烯酸的释放[15]；②GC嵌入磷脂双分子层能够通过与细胞膜的非特异性作用改变磷脂双分子层的相互作用，使得细胞膜的理化性质发生改变，进而影响到了细胞膜的流动性和膜蛋白的功能性，促进了非特异性反应的快速发挥；③通过与mGR的特异性作用，调控多条信号路线发挥“非基因组效应”。GC发挥“非基因组效应”的机制间存在着交互作用。

结束语：

ARDS危重患者在临床治疗时，糖皮质激素要结合其GR和内源性GC水平进行临床给药。随着未来分子生物学技术的不断发展与完善，相信低于糖皮质激素的研究将更加的深入。

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