缺血性脑血管病相关单核苷酸基因多态性研究进展

缺血性脑血管病相关单核苷酸基因多态性研究进展

杜红旗沈霞董丽果孙亚云牟英峰

杜红旗沈霞董丽果孙亚云牟英峰(通讯作者)

(徐州医学院附属医院神经内科江苏徐州221004)

【摘要】缺血性脑血管病是一种多基因遗传病，是遗传因素和环境因素共同作用的复杂性疾病，其发病有明显的家族倾向，并与种族相关。随着基因组计划的完成及分子遗传学的发展，从基因水平探讨其发病机制成为医学界关注的热点。目前已发现多种与缺血性脑血管病相关的基因多态，本文就近几年研究热门的几种与缺血性脑血管病相关的基因多态性的研究进行综述。

【关键词】缺血性脑血管病基因多态性分子遗传学单核苷酸多态性

【中图分类号】R743【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）03-0330-02

缺血性脑血管病是临床上的常见病、多发病，死亡率及致残率很高，流行病学的调查研究表明，脑血管病是遗传因素和环境因素相互作用和相互影响的一组复杂疾病。研究表明，基因多态性是决定人体对疾病易感性与抵抗性、疾病临床表型多样性以及人体对药物治疗反应差异性的重要因素。单核苷酸多态性标记成为新一代的遗传标记系统，成为基因多态性的研究热点。本文主要就近几年国内外研究热门的几种与缺血性脑血管病相关基因的基因多态性研究现状进行综述，以期对缺血性脑血管病的致病基因研究有更全面的了解。

1NJNJ2基因

NINJ基因最初是在研究外周神经损伤后再生过程中Schwann细胞的基因表达变化时发现的．此后又发现了其同源分子，故将原来的NINJ基因称为NINJl基因，后发现的同源分子基因称为NINJ2基因[1]。两个基因编码的蛋白均为膜蛋白，介导细胞的黏附。NINJ2在外周神经损伤后再修复的过程中起重要作用，受神经损伤所诱导，起着引导神经再生的作用[2]。其2个SNP位点(rsl242579l、rsll833579)紧邻NINJ2基因的5’端，可能影响NINJ2的转录或调控，而已有的研究显示两个SNP位点与卒中的发病相关联．由此推测NINJ2可能在卒中的发病过程中起重要作用。王欣等[3]的研究表明在中国汉族人口中，rsl2425791位点的次等位基因(A)基因型将增加罹患缺血性卒中的风险，不增加出血性卒中的风险。这一结果与已有的在其他种族中进行的实验结果一致，而rsll833579位点不与任何一种卒中的发生相关联。而陈廓等[4]的研究则表明rsll833579位点多态性与中国房山汉族人群脑卒中易感强相关。

2PRKCH基因

PRKCH基因，位于14q22-23，共229．1kb，包含14个外显子。PRKCH基因编码PKCη蛋白，是蛋白激酶C(proteinkinaseC，PKC)一个亚型。PKC是1977年在脑组织胞质成份中发现的一类参与信号传导的丝氨酸／苏氨酸激酶[5]。一类钙、磷依赖性的蛋白激酶，在跨膜信号传递过程中起着重要作用。PKC通过催化多种蛋白质上丝、氨酸／苏氨酸残基磷酸化，使底物蛋白质构象发生改变，调节多种细胞的代谢、生长、增殖和分化。PKC分三大类至少十二种亚型。作为一种上游激酶，PKC可通过对其下游底物进行磷酸化作用并导致相应的生物学功能改变，从而参与多种生理和病理过程[6]。

PKCη是新PKC亚类之一，于1990年被识别，主要受二酯酰甘油、磷脂调节而对钙并不敏感，至今其特异的作用底物并不明确，参与动脉粥样硬化的具体机制亦不十分明确。病理研究发现：PKCη丰富地表达于粥样斑块的泡沫巨噬细胞、单核细胞中，而单核／巨噬细胞有着促进脂蛋白的摄取、活性氧簇的释放以及免疫介导作用，是动脉粥样硬化形成过程中的重要因素，在动脉粥样硬化形成的各个阶段都发挥着重要作用。

Kubo等[7]研究表明，PKCη在人类组织中表达的增加与冠状动脉粥样硬化损害的程度成正相关，并且证实，PRKCH基因的非同义单核苷酸变异(1425G／A)可导致PKCη活性增高并被认为是日本人发生腔隙性脑梗塞的一个新的危险因素。Serizawa等[8]的研究表明PRCKH的两个多态性位点rs3783799和rs2230500与亚州人群无症状性脑梗塞密切相关。宋新建等[9]的研究表明中国江苏汉族人群中携带有PRKCH基因1425G／A多态位点的A等位基因的个体发生脑梗死的风险明显增高，特别是与腔隙性脑梗死密切相关；位于PRKCH基因1425G／A多态位点的A等位基因可能是脑梗死的独立危险因素。

3eNOS基因

内皮型一氧化氮合酶(endothelialnitricoxidesynthase,eNOS)基因在人类染色体上定位于7q35—36区，跨度约2lKb，含有26个外显子和25个内含子，相应的信使核糖核酸约4.1Kb，翻译生成含1203个氨基酸的蛋白产物。eNOS基因在单倍体人类基因组中以单拷贝基因形式存在，eNOS基因DNA串联重复序列多态性和单核苷酸多态性超过15种，分别位于5’端的1474，924，786，691，编码区的774，894，以及内含子2，4，8，1l，12，13，18，22和23。己有研究认为，eNOS基因多态性是影响NO合成的重要因素，与多种疾病相关联[10]。由于eNOS基因的多态性可影响eNOS的表达与功能，导致eNOS活性改变，而eNOS是NO合成的关键酶，其活性变化直接调节NO的生成量及其生物学效应。因而可以说，eNOS基因的作用最终可能是通过NO效应来完成的。在脑卒中脑缺血时，NO含量变化对继发性脑水肿与脑梗死的病理生理过程起重要作用。脑缺血早期由eNOS介导的NO增多可扩张血管，抑制血小板黏附和聚集，对抗缺血性脑损伤而起保护作用。中晚期则可因iNOS诱导过量的NO而导致神经细胞死亡[11]。Elbaz等[12]研究发现脑梗死患者中，eNOS基因G894T位点GG基因型与LDL一胆固醇水平升高共同参与脂质氧化过程，形成腔隙性脑梗死，报道eNOS基因G894T突变是脑小血管病变的独立危险因素，而不见于其他的缺血性脑卒中亚型。eNOS基因作为脑梗死的候选基因正在受到越来越多的关注。

参考文献

[1]ArakiT，MilbrandtJ．Ninjurin，anoveladhesionmolecule，isinducedbyneTveinjuryandpromotesaxonalgrowth．Neuron,1996，17：353-361．

[2]ArakiT,MilbrandtJ．Ninjurin2，anovelhomophilieadhesionmolecule，isexpressedinmaturesensoryandentericneuronsandpromotesneuriteoutgrowth．JNeurosci,2000,20:187-195．

[3]王欣，张颖冬，张宙．NINJ2基因多态性及相关血清因子与卒中的相关性研究．中华神经医学杂志，2011,10:115-121.

[4]陈廓，肖占森，侯淑琴，等．NINJ2基因多态性与房山地区汉族脑卒中易感强相关．北京大学学报（医学版），2010,42:498-502.

[5]TakaiY,kishimotoA，InoueM，eta1．Studiesonacyclicucleotide—independentproteinkinaseanditsproenzymeinmammaliantissues．Purificationandcharacterizationofanactiveenzymefrombovinecerebellum．JBiolChem,1977，252:7603-7609．

[6]WayKJ，KataiN，KingGL．ProteinKinaseCandthedevelopmentofdiabeticvascularcomplications．DiabetMed,18：945-959．

[7]KuboM，HataJ，NinomiyaT，eta1.AnonsynonymousSNPinPRKCH(proteinkinaseCη)increasestheriskofcerebralinfarction．NatureGenetics,2007,39：212-217．

[8]SerizawaM,NabikaT,OchiaiY,etal.AssociationbetweenPRKCHgenepolymorphismsandsubcorticalsilentbraininfarction.Atherosclerosis2008,199:340-345.

[9]宋新建，王枫，周勇，等．蛋白激酶Cη基因1425G／A多态与脑梗死的遗传易患性．中华神经科杂志，2008,5:339-342.

[10]MoncadaS,HiggsEA.Thediscoveryofnitricoxideanditsroleinvascularbiology.BrJPharmacol,2006,147:S193-S201．

[11]孙青芳，赵卫国．脑缺血对eNOS，iNOS基因表达的影响．中华神经科杂志，1999，32：119-120．

[12]LemboG,DeLucaN,BattagliC,etal.ACommonVariantofEndothelialNitricOxideSynthase(Glu298Asp)IsanIndependentRiskFactorforCarotidAtherosclerosis[J].stroke,2001,32:735-740．