关于心脏生长发育相关lncRNA的研究综述

关于心脏生长发育相关lncRNA的研究综述

王硕

王硕（天津体育学院天津301617）

摘要：lncRNA是指长度大于200个核苷酸的不编码蛋白质的RNA，近年研究发现，lncRNA在细胞代谢、肥胖、神经、心血管疾病调控、肿瘤调节及线粒体分裂和基因表达等方面都具有重要作用。lncRNA可通过与RNA、DNA和蛋白的反应而发挥作用，本文对心脏发育和心肌细胞分化相关的lncRNA:Fendrr、Braveheart、Kcnq1ot1的功能和调节机制作简要概述。

关键词：心肌增殖与分化lncRNAFendrrBraveheartKcnq1ot1

中图分类号：G652.2文献标识码：A文章编号：ISSN1672-6715（2018）08-0126-01

长链非编码RNA（longnoncodingRNA，lncRNA）是一类长度大于200个核苷酸的不编码蛋白质的非编码RNA。lncRNA是聚合酶Ⅱ的产物，可以分为正义非编码RNA（senselncRNA）、反义非编码RNA（antisenselncRNA）、内含子非编码RNA（introniclncRNA）、双向非编码RNA（bidirectionallncRNA）、基因间非编码RNA（intergeniclncRNA）。与编码蛋白质的RNA相比，在分子大小上，蛋白编码基因通常含有多于100个氨基酸的开放阅读框，而lncRNA可能含有一段更长的开放阅读框，但不合成多肽链。在功能上，同一种RNA可以既含有蛋白编码基因又具有非编码功能，即编码转录本可能失去编码蛋白的能力，而非编码转录本可能获得编码功能。按照lncRNA的功能作用可以分为指引功能、诱导功能和支架功能；指引功能是指其能调节染色质修复酶以顺式或反式形式募集到靶基因进而调控染色质重塑和表观遗传；诱导功能是指通过lncRNA与miRNA结合，能促使远离染色质的转录因子聚集或蛋白因子募集到核区域；支架功能是指，比如lncRNA可以作为信号分子调节核糖核蛋白复合体的稳定性；lncRNA的大部分功能都与转录相关。

1.Fendrr缺失会造成心脏功能障碍进而导致胚胎致死

研究表明，FendrrlncRNA是一个显著受限且在初期侧板中胚层特异性表达的lncRNA，由Foxf1启动子转录而来并与Foxf1共表达。其在心血管分化和胚胎存活过程中具有重要作用。研究表明Fendrr突变导致的心肌功能障碍最有可能是造成胚胎死亡的原因。Fendrr突变的小鼠胚胎心肌发育不全。另外，受损心脏和体壁的发育表明早期侧板中胚层中Fendrr转录本的缺失会造成受损的体壁和内脏侧板中胚层系统派生物的发育。缺失Fendrr的胚胎会导致某些控制侧板或心脏中胚层的转录因子上调，同时伴有由于启动子位点H3K27me3减少或H3K4me3增多导致的PRC2水平下降;这表明侧板中胚层中的Fendrr通过调节因子的表观遗传修饰来调整该组织中的靶基因的表达水平，进而保证对后代侧板中胚层细胞中靶基因的正确调控[7]。

2.lncRNABraveheart在心肌细胞分化过程中具有重要调节作用

Braveheart可能是一种老鼠特有的lncRNA，因为在其它物种中没有检测到同源染色体。CarlaKlattenhoff等研究显示在去除Braveheart的胚状体中，心肌肌钙蛋白表达水平极低，表明Braveheart可能在心肌形成过程中发挥某种特异性功能，其在转录过程中能特异性的促进核心基因调节网络的激活进而直接调控心肌细胞命运。Braveheart在由新生胚生成的心肌细胞分化过程中是必需的。Braveheart以一种与MesP1相同的基因通路在胚胎干细胞分化和心肌细胞形成过程中作为一种自由因子发挥作用。Braveheart是通过与PRC2的核心亚基SUZ12直接反应来调节心肌细胞的分化的。ScotJ.Matkovichd等研究发现Braveheart在心肌的含量大约是其他组织的三倍，但在E14.5胚胎和成年鼠体内表达水平相似；而且，其不收血液动力学应力的影响；Braveheart主要在心脏表达这一现象可能表示其除了在MesP1上游发挥作用，刺激和维持心肌细胞命运这一传统角色外，还可能在成年心脏中具有保卫心脏的功能。

3.Kcnq1ot1lncRNA在早期心肌细胞增殖过程中具有重要作用

研究表明Kcnq1ot1能通过钾通道重叠基因Kcnq1/Kv7.1和同一位点其他基因的组蛋白甲基化诱导转录沉默。Kcnq1ot1在胚胎心脏中表达量较高，而在成年心脏中其表达量下降5倍。其对应的mRNAKcnq1在同期表达量增高，mRNAKcnq1能编码Kv7.1慢延迟整流钾通道，其对正常心肌细胞的复极化和心肌细胞的收缩具有重要作用。这种相反的变化与发育中的胚胎心脏向成年心脏成长转变过程相适应。

WeiGong等研究发现，下调神经胶质瘤细胞中的Kcnq1ot1能通过上调miR-370的水平达到抑制神经胶质瘤细胞毒性的目的；miR-370则通过靶向CCNE2抑制神经胶质瘤细胞的生物学毒性反应，并激活Hippo通路。因此通过靶向KCNQ1OT1/miR-370/CCNE2网络可能是对神经胶质瘤患者治疗的一种可行的选择。

4.讨论

KenNishikawa等研究发现，在新生小鼠心脏的前七天期间lncRNA会发生全球性的分化；通过生物学分析，作者发现一些与增殖过程相关的候选lncRNA的靶基因，如Igfbp3,Trnp1Itgb6和Pim3；进而推测lncRNA在哺乳动物心肌再生过程中具有重要的调节作用。关于心肌生长发育及调控的lncRNA还有DEANR1、Linc-HOXA1(Linc1547,HAUNT)、Myheart(Mhrt)等，根据本文综述，其机制大致为相应的lncRNA通过调节其上下游的RNA或蛋白水平进而调控细胞生命活动，因此，lncRNA虽然不具有编码蛋白的功能，但其在机体生命活动调控过程中的重要作用是至关重要的，针对这一点，可以通过对不同通路中的lncRNA或其上下游相关RNA、DNA及蛋白水平的调控达到治疗的目的也是一种可行的选择。