盐酸氨溴索促胎肺成熟的研究进展

盐酸氨溴索促胎肺成熟的研究进展

王玲霞赵永民

王玲霞赵永民(河北省容城县人民医院071700)

【摘要】盐酸氨溴索(Ambroxol)是一种新型的黏液溶解剂，能快速排除痰液，常被应用于治疗呼吸系统疾病。一些研究发现,大剂量沐舒坦还具有促进表面活性物质合成、抗炎、抗氧化等作用,因而可促胎肺成熟用于防治婴儿呼吸窘迫综合征(NRDS)。作者就大剂量沐舒坦的药理作用和在防治NRDS中应用的研究进展进行综述。

【关键词】盐酸氨溴索地塞米松胎肺成熟表面活性物质

【中图分类号】R96【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）52-0267-02

地塞米松(Dexamethasone)作为产前促胎肺成熟的常规用药，经动物实验及临床研究发现其对母体、胎儿、新生儿等存在诸多负面影响。盐酸氨溴索(Ambroxol)是一种新型的黏液溶解剂，能快速排除痰液，常被应用于治疗呼吸系统疾病。自1985年发现产前应用盐酸氨溴索能够促胎肺成熟以来，人们对该方面的作用机制、临床效果等相关问题进行了大量研究，并与地塞米松做了多方面的对比，本文就这些方面综述如下。

1盐酸氨溴索促胎肺成熟的作用机制

大剂量盐酸氨溴索主要有3个方面的作用，且存在剂量依赖性：①刺激肺泡Ⅱ型细胞合成和分泌肺泡表面活性物质生成，降低肺泡表面张力，防止肺泡萎陷和肺不张。②减少超氧化物阴离子及过氧化氢等的生成，减轻肺氧化性损伤作用；③减少多种炎症细胞及炎症介质的释放，减轻过度炎症反应所引起的肺破坏作用。

早在二十世纪八十年代，VonSeefeld等[1]在不同的动物模型上进行研究发现盐酸氨溴索有促胎肺成熟作用，其能够促进肺泡Ⅱ型上皮细胞的分化，使有关肺成熟的生化指标得以改善。近年来，研究者

们对于盐酸氨溴索的作用机制进行了更深入的探讨。阚清等[2]发现产前应用盐酸氨溴索能够使大鼠胎肺的肺泡数量显著增多，肺泡腔面积增大，肺泡间隔变薄而促进大鼠胎肺形态结构的发育，为早产胎鼠出生后建立良好的呼吸功能创造了条件。电镜观察也证实其能够促进肺泡Ⅱ型上皮细胞的分化和肺表面活性物质的合成，促进板层小体的释放增多和细胞器的成熟。其机制可能是通过促进胎肺发育相关因子TGF-β3基因及蛋白表达从而促进胎肺的发育[3]。付学明等[4]发现产前给予大剂量盐酸氨溴索，通过增强肺泡Ⅱ型上皮细胞的SP-A、SP-B和SP-C基因表达而达到促进表面活性蛋白合成的作用。季东林等[5]研究结果表明盐酸氨溴索能显著促进胎肺组织中PDGF-AmRNA基因和PDGF-A蛋白的表达，促进肺间质细胞增殖，诱导胎肺毛细血管生成，使胎肺毛细血管发育，避免因发育缺陷导致的气管分支和肺泡分隔受阻。同时证实大鼠胎肺无论在形态发育水平上，还是PDGF-AmRNA和蛋白表达水平上研究结果具有一致性，这表明PDGF-A的高表达可能是盐酸氨溴索促胎肺成熟重要机制之一。

2产前盐酸氨溴索与地塞米松促胎肺成熟作用对比

自1994年美国儿童健康与发育委员会正式推荐产前应用糖皮质激素(Glucocorticoids，GCs)作为预防新生儿呼吸窘迫综合症(neonatalrespiratorydistresssyndrome，NRDS)的常规手段以来，一直广泛应用于临床。目前常用地塞米松和倍他米松(Betamethasone)，二者为同分异构体。而我国多用地塞米松进行产前治疗，它在孕妇体内通过胎盘时不经过代谢，直接进入胎儿体内发挥作用。大剂量的盐酸氨溴索通过母体对胎儿起作用，促进胎肺内肺泡表面活性物质的生成，从而促进胎肺的成熟和发育。许多研究者就产前应用地塞米松及盐酸氨溴索后的肺组织形态变化、临床治疗效果、负面作用等进行对照研究。

(1)形态学对比王玉环等[6]观察到光镜下，产前经地塞米松和盐酸氨溴索治疗的肺泡扩张均比对照组明显，肺泡腔结构大且较规则；呼吸膜周径增大；肺泡间质变薄，两种方法治疗均能促进胎肺表面活性物质合成，且作用相似[7]。有研究者也将二者产前治疗后的肺形态结构进行对比，同样证实：两种方法均能显著促进大鼠胎肺光镜及电镜超微形态结构的发育。但统计学结果显示，地塞米松对胎肺形态发育的促进作用却优于盐酸氨溴索[8]。

(2)激素治疗的并发症由于激素治疗所带来的并发症，近年来越来越受到重视，国外研究提示：产前应用地塞米松不仅抑制新生鼠下丘脑-垂体-肾上腺轴应激反应的功能，而且对幼年期的生长发育和行为功能产生不利影响[9-10]。循证医学研究产前糖皮质激素对其子代成年期脑组织的重量显著低于对照组[11]。卢春冬等[12]研究结果表明产前使用地塞米松或盐酸氨溴索治疗后，虽然对胎兔的肺、肝、肠重量无明显影响，但是使用地塞米松后的胎兔总体重以及胎盘重量较盐酸氨溴索明显降低。

(3)激素治疗并发症的相关因素激素治疗所带来的诸多不利可能与使用的孕周、剂量、疗程等因素有关。病理学研究也发现，孕后期应用地塞米松影响胎鼠肺泡上皮细胞基底膜Ⅳ型胶原表达，抑制基底膜发育，从而影响肺泡正常发育[13]。产前小剂量单程地塞米松即可促进胎鼠肺部成熟，增加用药剂量或次数虽然肺部发育成熟度有所提高但肺泡化受阻的现象也愈加明显。而且基底膜呈现逐渐由厚薄均一到厚薄不均、由完整到不连续甚至无法辨认的变化．基底膜的这种变化，影响了细胞的分化、增殖及与间质的交流[14]。郭艳等[15]研究发现产前使用地塞米松即使在单次低剂量(0.2mg／kg)也可显著降低早产仔鼠体重及脑重，使用较高剂量(0.8mg／kg)较使用低剂量对体重及脑重的影响更大，且多次使用比单次使用对体重及脑重增长的抑制更显著。同时，免疫组化结果显示，产前地塞米松处理组的脑皮质及海马区吸光度减弱，提示这些部位神经元特异性烯醇化酶(neuronspecificenolase，NSE)表达降低，表明这些部位的神经元受到损伤，且随着地塞米松疗程、剂量的增加，这种损伤作用愈发明显。徐发林等[16]对产前应用不同疗程地塞米松对仔鼠海马11-β羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD1)活性的影响。结果发现：多疗程较单疗程激素治疗使1lβ-HSD1的表达明显增高，且持续时间长，从而放大GCS的作用。提示产前过高浓度的地塞米松可干扰11β-HSD1的正常代谢，导致海马部位11β-HSD1表达增高，而削弱GCS作用的海马区氧化酶11β-HSD2表达水平极低，因此海马11β-HSD1可增强了GCS的神经毒性作用，这可能是导致神经功能受损的机制之一。

(4)两者对比的临床研究国外报道证实产前重复地塞米松治疗较单次地塞米松治疗并不降低新生儿的死亡率，还增加小于胎龄儿和心室内出血的发生率[17]。国内吕育纯等[18]采用随机同期对照的方法，将孕27～34周面临早产或计划分娩的妇女，进行产前单疗程地塞米松或盐酸氨溴索治疗，观察分娩后NRDS的发生率，严重程度，以及母婴感染等不良反应的发生率，结果发现：产前应用盐酸氨溴索早产儿RDS的发生率(15.9％)低于激素组(34.1％)，对胎龄≤31w的早产儿盐酸氨溴索的作用优于激素,而且早产儿获得性肺炎的几率激素组明显高于盐酸氨溴索组。刘颖等[19]回顾性分析了产前应用不同疗程地塞米松对早产合并胎膜早破(pretermprematureruptureofthemcmbrances，PPROM)母儿预后的影响。研究结果发现小于34周PPROM的患者产前应用地塞米松可以显著降低新生儿窒息和NRDS的发生率，多疗程与单疗程治疗效果相似；而应用多疗程地塞米松的产妇产褥感染率明显高于单疗程患者；新生儿感染机率多疗程与单疗程相比呈现增加趋势。周健等[20]对孕28～34周未足月胎膜早破的孕妇进行前瞻性研究结果发现：产前应用盐酸氨溴索与地塞米松治疗后NRDS发生的机率相似(分别为5.1％及14.3％)；而新生儿的感染机率地塞米松组(16.7％)明显高于盐酸氨溴索组(0)。

(5)盐酸氨溴索可能存在的副作用Drewad[21]等经动物试验研究发现，高剂量盐酸氨溴索(60mg/kg?d)与低剂量(30mg/kg?d)连续应用两周后均可发生膀胱结石(分别为47%，33%)，提示长期应用盐酸氨溴索可增加膀胱结石的风险性。国内临床研究[20]表明产前应用大剂量盐酸氨溴索时有恶心呕吐，胸闷及轻微的心动过速、胸骨后疼痛等情况发生(分别为13.9％、8.3％、2.8％)，但症状较轻微，减慢输液速度后好转，研究结果提示盐酸氨溴索发生不良作用轻微。

综上所述，产前应用盐酸氨溴索促胎肺成熟已越来越多的用于临床，盐酸氨溴索抗氧化损伤和抗炎症反应的作用，对早产儿不成熟的肺组织具有一定的促成熟及保护作用，同时可减少肺部感染的发生率。但是，如何在围手术期确定使用氨溴索最佳的剂量和应用时间，以及临床不同患者治疗后的疗效、负作用尚需进一步研究。

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