甲状腺激素水平与帕金森病的相关性研究

甲状腺激素水平与帕金森病的相关性研究

白小燕1王萍2

白小燕1王萍2(通讯作者)

（1包头医学院研究生学院014040）

（2内蒙古自治区人民医院神经内科010017）

【中图分类号】R741【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）14-0012-02

帕金森氏病(PD)是一种中枢神经系统变性疾病,临床特征主要以运动障碍为主,还包括一些非运动症状(认知下降、记忆力减退、情绪变化、睡眠模式异常、味嗅觉丧失、多汗等)。发病主要原因是纹状体内多巴胺能神经元病理性衰退,新的证据表明,此种衰退病程与病理性神经重塑性超敏多巴胺受体信号传导增强有一定相关,甲状腺激素水平异常(主要是三肽促甲状腺激素释放激素TRH异常)可介导此调控机制。PD发病与年龄相关,主要影响中老年人,每年约有50,000-60,000新确诊病例,随着年龄增长,TRH的合成、表达逐渐减少,活性逐渐减弱[1]。目前,还不确定TRH是纹状体内神经调节的关键因素,但已有大量研究表明TRH在临床诊疗中具有重要作用。通过探究甲状腺激素水平与PD的相关性,拟评早期明确诊断,寻找新的个体化诊疗方案,及时干预,延缓病程,减轻社会经济负担。

1.TRH的分布

三肽促甲状腺激素释放激素(TRH,L-焦谷氨酰基-L-组氨酰-L-脯氨酰胺)除分布于内分泌下丘脑-垂体-甲状腺(HPT)轴之外,还广泛分布于整个大脑及外周组织(下丘脑、垂体、脑干、小脑、皮层、丘脑、海马、脊髓以及胰腺、胃肠道等)。

2.TRH的合成

TRH主要在下丘脑合成。特别是下丘脑室旁核和前室旁核,此外,海马还可产生一小部分TRH。成熟的TRH活性肽由TRH前体派生而成。TRH前体通过转录、mRNA翻译,最后在核糖体合成,再经过赖氨酸-精氨酸特异性裂解、残基激素原转化、酰胺化、环化等一系列化学修饰后最终形成活性肽TRH[2]。TRH表达主要由下丘脑室旁核（PVN）内的负反馈机制调控,循环中的甲状腺激素T3也可负反馈影响PVN内TRH前体及mRNA的水平,进而调控TRH的生物合成,而T4则无此负反馈作用。

3.TRH的清除

人体内TRH半衰期为4-5分钟。TRH灭活酶主要是脯氨酰寡肽(POP)、焦谷氨肽酶I(PGPI)。POP负责TRH脱酰胺(TRH前体-NH2键的断裂),而PGPI去除N-末端焦谷氨酰基(断裂pGlu-HIS键)。

4.TRH的作用途径

TRH主要通过激活G蛋白偶联受体-促甲状腺激素释放激素受体TRHR(TRHR1、TRHR2)发挥作用。TRHR的表达主要由TRH、T3调节。TRHR1和TRHR2对TRH显示出同样高亲和力。在中枢,TRHR1在人类和大鼠内均有表达,其中脑垂体内表达水平最高;TRHR2在人类还没被证实有表达,大鼠脑中则选择性表达于皮质、丘脑、下丘脑、中脑、小脑、杏仁核等较高活性区域,因此猜测,TRHR2对TRH的非内分泌、神经特异性功能具有重要调节作用[3]。在外围,TRHR1存在于肺、心脏、脾脏、肝脏、胃、小肠、结肠、胰腺、肾上腺髓质、肾脏,骨骼肌、睾丸;TRHR2主要存在于视网膜,睾丸,和胃肠道。TRH配体与TRHR1、TRHR2结合后可激活磷脂酶C-β(PLC-β),活化的PLC-β将磷脂酰肌醇4,5-P2(PIP2)水解为2-二酰基甘油(DAG)和1,4,5-三磷酸肌醇(InsP3),这些第二信使产生后还可激活蛋白激酶C,并介导细胞内钙离子水平增加[4]。虽然TRHR1、TRHR2有着相似的信号传导通路,但二者在配体依赖性信号传导活性中具有显着差异。

5.甲状腺与PD的发病相关性

PD除了中央病变,外周内脏器官也受累及。

5.1中枢病变

5.1.1TRH可促进PD黑质纹状体内多巴胺的释放

TRH可通过增加多巴胺释放产生异常运动,多巴胺又可通过功能性调节TRH活性。实验性PD大鼠颅内TRH持久释放,可明显改善帕金森病的相关症状,并升高纹状体内多巴胺水平[5]。TRH类似物作用于人神经母细胞瘤SH-SY-5Y细胞后,此细胞表达出明显的多巴胺能表型,且可抵抗毒性药物、细胞凋亡剂等诱导的细胞损[6]。

5.1.2TRH促进PD病理性发生

PD发病主要原因是神经元内α-突触核蛋白病理性聚集,POP可加速此聚集病程,POP抑制剂可明显抑制此病程[7]。POP抑制剂KYP-2047治疗转基因PD小鼠5天后发现,其颅内α-突触核蛋白的免疫反应性和表达水平均有所减少,S17092等其他几种POP抑制剂,均可有效改善PD灵长类动物模型的认知功能[8]。此外,甲状腺素转运蛋白与甲状腺素T4结合并转运T4,还参与细胞外淀粉样纤维蛋白沉积,与PD的发病有关。

5.1.3TRH增加PD病理性多巴胺超敏反应

检测帕金森病、左旋多巴所诱发运动障碍的相关分子变化时发现,在多巴胺耗竭、左旋多巴治疗后出现异常运动的PD大鼠纹状体内,TRH的表达水平明显增加;而非多巴胺耗竭组、非运动障碍组两组PD纹状体中TRH水平无明显变化。研究还发现,无运动障碍且多巴胺缺乏的PD大鼠纹状体内TRH前体几乎不存在,而运动障碍的PD大鼠纹状体内TRH前体的表达水平上调,此上调的TRH肽又可直接或间接影响纹状体神经元功能,并进一步阐述此病理性神经可塑性多巴胺超敏反应[9]。

5.1.4甲状腺素的PD神经保护作用

PD大鼠中L-甲状腺素神经保护功效实验:3月龄的30只SD大鼠随机分为3组。第一组,每日腹膜内注射0.5％羧甲基纤维素（CMC）3毫升/公斤;第二组相同治疗方案的0.5％CMC、鱼藤酮3毫克/公斤每日腹膜内注射;第三组相同治疗方案的鱼藤酮,以及每日皮下注射L-甲状腺素7.5微克,对所有动物行动迟缓、全身僵硬、震颤、执行功能进行检测,35天后分析黑质、纹状体组织切片内神经元计数、神经纤维密度、以及小胶质细胞数量,统计结果显示鱼藤酮可促使黑质纹状体系统小胶质细胞数量升高,L-甲状腺素可减少此种效能,且对纹状体中鱼藤酮诱导的神经毒性具有选择性保护作用,但在黑质中甲状腺素却未能显示出此种保护效能。

5.2外周病变

5.2.1TRH可减弱PD患者体内的交感神经功能。在发汗实验中,PD患者与对照组相比,发汗功能不明显。

5.2.2甲状腺素可影响PD外周器官功能。在调查一个PD样中枢多巴胺能神经损伤是否以及如何影响肝功能实验中发现,PD大鼠体内甲状腺激素水平明显升高,甲状腺激素在此CNS-肝功能障碍相互作用中具有重要作用,肝线粒体内膜电位和ATP的产生显著减少,ATP减少与黑质神经元损失相关,黑质纹状体变性又可引起肝线粒体功能障碍,此外,肝脏解毒活性异常还可进一步加重黑质纹状体变性[10]。

5.2.3甲状腺素与PD症状相关。临床研究发现,早期PD患者体内游离T4略有增加,且较正常人群相比,甲亢、甲状腺功能减退的病例在PD人群中更多见[11]。对PD患者实施甲状腺疾病治疗方案后,PD震颤症状有所改善。甲状腺自身免疫和功能障碍与帕金森氏病相关性研究时发现,在观察101例PD患者和70名年龄、性别相匹配正常对照组后,评估游离甲状腺激素,促甲状腺激素和甲状腺自身抗体后发现,甲状腺自身免疫和功能障碍的患病率无显著差异,但观察到PD患者中超过10％以上伴有甲状腺功能障碍[12]。在92帕金森病患者与225随机对照组中,检测促甲状腺激素（TSH）和甲状腺素（T4）水平时发现,在男性PD患者更易出现甲状腺功能异常,且“亚临床甲亢”在PD患者中更为普遍[13],二者在统计学上均有显著差异。甲状腺功能减退症与帕金森氏病这两种疾病具有相似临床特征,甲减可表现出与PD相似的临床特征,而PD也可以掩盖甲状腺功能减退症状。

6.展望

通过探究甲状腺激素水平与年龄相关的神经变性疾病PD之间的关系,进一步阐述PD发病、运动症状、非运动症状与甲状腺激素水平之间的潜在关系,拟为寻找个体化诊疗方案提供理论指导。

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