阿帕替尼联合热疗治疗晚期胃癌恶性腹水的临床研究

阿帕替尼联合热疗治疗晚期胃癌恶性腹水的临床研究

陈宓

（绵阳市第三人民医院肿瘤科四川绵阳621000）

【摘要】目的：探讨阿帕替尼联合热疗治疗晚期胃癌恶性腹水的临床疗效及不良反应。方法：40例符合入组条件的晚期胃癌伴恶性腹水患者随机分为观察组和对照组各20例。观察组采用阿帕替尼联合热疗，对照组采用替吉奥联合热疗，28天为1周期，3个周期后比较近期疗效、局部控制率及不良反应。结果：观察组有效率[80.0%（16/20）]高于对照组[35.0%（7/20）]，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组和对照组的局部控制率分别是90.0%和70.0%，两组差异有统计学意义（P<0.05）。不良反应观察组高血压的发生率高于对照组（P<0.05），其它不良反应两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：阿帕替尼联合热疗治疗晚期胃癌恶性腹水的近期疗效好，不良反应可耐受，值得临床进一步研究验证。

【关键词】阿帕替尼；热疗；胃癌；恶性腹水

【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2016）36-0123-03

ClinicalresearchofApatinibcombinedwiththermaltherapyinadvancedgastriccancerwithmalignantascites

ChenMi.

DepartmentofOncology,TheThirdHospitalofMianyang,Mianyang621000,China

【Abstract】ObjectiveToexploretheclinicalcurativeeffectandtoxicitytomalignantascitesforadvancedgastriccancerpatientsbyApatinibcombinedwiththermaltherapy.Method40casesofadvancedgastriccancerpatientswererandomlypidedintotwogroups,observationgroupandcontrolgroup.Observationgroupwere20cases,usingApatinibcombinedwiththermaltherapy,while20patientswhoreceivedS-1combinedwiththermaltherapyweremonitoredasmatchedcontrols.28dasonecycle.Short-termeffects,localcontrolrateandtoxicityoftwogroupswereevaluatedafter3cycles.ResultsEffectiverateofobservationgroupis80.0%,controlgroupis35.0%.Thereweresignificantdifferences(P<0.05).Thelocalcontrolratewas90.0%intheobservationgroupvs70.0%inthecontrolgroup(P<0.05).Morehypertensionwerepresentintheobservationgroup(P<0.05).Therewerenosignificantdifferencesbetweenthetwogroupsinotheradversereactions(P>0.05).ConclusionCombinationApatinibandthermaltherapyinadvancedgastriccancerwithmalignantasciteshavegoodcurativeeffect.Thetoxiceffectscanbetolerated.Itisworthyoffurtherclinicalstudy.

【Keywords】Apatinib;Thermaltherapy;Gastriccancer;Malignantascites

前言

胃癌是临床常见的消化道恶性肿瘤。据全国肿瘤登记中心公布的《2015年中国肿瘤登记年报》[1]，我国胃癌年新发病例超过42万例，均位居各种癌症的第3位，严重威胁人民群众的健康和生命。胃癌转移以腹膜转移最为常见，腹膜转移多伴癌性腹水形成[2]。对癌性腹水的控制能改善晚期胃癌患者生活质量、延长生存期。阿帕替尼是一种新型口服小分子抗血管生成制剂，可高度选择性地结合并抑制血管内皮细胞生长因子受体-2（vascularendothelialgrowthfactorreceptor2，VEGFR-2），从而抑制肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长[3-4]。本研究应用阿帕替尼联合热疗治疗晚期胃癌恶性腹水，观察其临床疗效及不良反应，现报道如下。

1.资料与方法

1.1资料

1.1.1一般资料选取我科2015年1月至2016年3月收治的一、二线治疗失败的晚期胃癌患者40例作为研究对象，其中男24例，女16例，年龄40～72岁，平均年龄（62.8±7.1）岁。采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组20例。两组患者的年龄、性别、病理类型构成比资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

1.1.2纳入标准①由内窥镜活检确诊或术后病理明确的晚期胃癌患者；②治疗前功能状态（Karnofsky，KPS）评分≥60分；③预计生存期均大于3个月；④入院时B超、CT显示有大量腹腔积液，腹水中查见癌细胞；⑤血常规、肝肾功正常；⑥经患者及家属同意且签署同意书。

1.1.3排除标准①治疗前KPS评分<60分；②对化疗及靶向治疗过敏；③有严重高血压；④有出血倾向或正接受抗凝、溶栓治疗；⑤心、肺、肝、肾功能异常；⑥拒绝参与试验或不能签署知情同意书的患者。

1.2方法

1.2.1药物观察组患者口服甲磺酸阿帕替尼片（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103），850mg/d，餐后半小时，每28d为1周期，连续用药3周期。对照组患者口服替吉奥胶囊（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20100135），80mg/m2，分2次，餐后口服，d1-21。每28d为1周期，共治疗3周期。

1.2.2热疗两组患者用药期间均以NRL-001内生场肿瘤热疗仪（输入功率2000w，输出功率600～800w，频率36.4MHz）进行腹部热疗，每周2次，每次1h，温度：42.5～43.0℃。

1.3疗效判定标准

每个治疗周期前进行B超或CT检查，按实体瘤疗效评价标准评价近期疗效：①完全缓解（completeresponse，CR）为腹腔积液完全消失，维持4周以上；②部分缓解（partial?response，PR）为腹腔积液减少达50%及以上，维持4周以上；③有效为CR+PR；④稳定（stable?disease，SD）为腹腔积液减少低于50%或增多低于25%；⑤进展（progressive?disease，PD）为腹腔积液增多或伴其他进展病灶。⑥疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）=（CR例数+PR例数+SD例数）/可评价病例数×100%。

1.4不良反应判定标准

按美国国立肿瘤研究所抗肿瘤药物毒性表现和分级标准3.0版观察记录不良反应。

1.5统计学处理

采用SPSS19.0统计分析软件进行统计处理分析，计数资料用χ2检验，计量资料用独立样本Kruskal-Wallis检验。以P<0.05差异有统计学意义。

2.结果

2.1近期疗效

40例患者均完成既定治疗方案，均可评价近期疗效。观察组有效率为80.0%。对照组有效率为35.0%，两组差异有统计学意义（χ2=8.311，P=0.040），见表2。

3.讨论

由于早期缺乏特异性，我国早期胃癌的诊断率不足10%，约有65%～70%的胃癌患者在就诊时已经达到中晚期，5年生存率较低，仅为27.4%[5-6]。腹膜转移是胃癌常见转移模式，肿瘤细胞于腹膜表面播散种植使腹膜增厚，腹腔静脉或淋巴管阻塞，回吸收障碍，形成癌性腹水[7]。发生腹腔积液的患者往往一般状况及耐受性差，治疗方案选择尤其重要。

肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移的重要形态学基础，更是肿瘤发生发展中必不可少的环节。甲磺酸阿帕替尼是我国自主研发的小分子抗血管生成靶向药物，其作用机制为高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号传导，抑制肿瘤组织新血管生成。一系列的临床研究证明，采用阿帕替尼治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌疗效确切，具有一定的客观疗效和明显的生存获益[8]。现有的资料显示，AFP阳性的胃癌，或晚期胃癌伴有腹水是临床抗血管生成治疗的合适人群。

热疗被称为除手术、放疗、化疗、生物治疗之外的第五种肿瘤治疗手段，已被广泛应用于临床。其通过致热源的热效应，将肿瘤区域及全身加热到有效的温度范围，并维持一定时间以杀灭肿瘤细胞。有研究表明[9]热疗能改变肿瘤组织血流灌注，提高化疗药物蓄积，增强化疗药物的细胞毒性作用，从而增强药物的抗癌效应。靶向治疗作为副作用较小的治疗手段，目前与热疗联合应用的研究较少。

本研究将阿帕替尼联合热疗用于晚期胃癌恶性腹水的治疗，结果显示，观察组有效率和局部控制率均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。而不良反应观察组高血压的发生率较对照组高，差异有统计学意义（P<0.05）。其它不良反应两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。

综上所述，本研究初步显示，阿帕替尼联合热疗治疗晚期胃癌恶性腹水近期疗效好，其主要不良反应为骨髓毒性、手足综合征、腹泻、乏力、高血压等，特别是高血压的发生，需在治疗过程中密切监测、积极处理。在本研究中出现的高血压病例均为轻中度，经及时降压治疗后恢复，未出现延迟治疗的病例。因此，作者认为，应用阿帕替尼联合热疗治疗晚期胃癌恶性腹水具有较好的近期疗效，不良反应可耐受，值得临床进一步研究验证。

【参考文献】

[1]中国肿瘤登记中心.2015年中国肿瘤登记年报［EB/OL］.2015［2015-08-10］.http://www.Huaxia.com/sp/xwss/dlxw/2015/04/4355225.html

[2]李云东，隋绍萍，刘莉.应用FD方案腹腔灌注治疗胃癌腹水20例[J].实用临床医药杂志，2010，14（7）：83-83,85.

[3]DingJ,ChenX,DaiX,etal.Simultaneousdeterminationofapatinibanditsfourmajormetabolitesinhumanplasmausingliquidchroma-tography-tandemmassspectrometryanditsapplicationtoapharmacokineticstudy[J].Jofchromato,2012,895(7):108-115.

[4]ZhangH.Apatinibformoleculartargetedtherapyintumor[J].DrugDesDevelTher,2015,9(11):6075-6081.

[5]中华医学会消化内镜学分会，中国抗癌协会肿瘤内镜学专业委员会.中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见[J].胃肠病学，2014，19(7):408-427．

[6]国家卫生部.胃癌诊疗规范(2011年版）［EB/OL］.2011-02-16［2015-08-10］.http://www.nhfpc.gov.cn/yzygj/s3585u/201103/96ce9016858d416f83da688df45e3f2e.shtml．

[7]孙燕.临床肿瘤学高级教程[M].北京：人民军医出版社，2011：527．

[8]秦叔逵，李进.阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识[J].临床肿瘤学杂志，2015，09:841-847.

[9]刘丹，王嵬.体外高频热疗联合腹腔局部化疗治疗卵巢癌恶性腹水的临床疗效观察[J].中国医药指南，2015，13（7）:75.