再生障碍性贫血危险因素的研究进展

再生障碍性贫血危险因素的研究进展

李秋爽黄思佳周鹏蕾

（浙江中医药大学附属第一医院浙江杭州310006）

【摘要】再生障碍性贫血疾病虽属罕见病，但社会危害大，是由多因素参与的环境-基因交互作用的结果，本文通过查阅国内外文献，总结了与再障发生相关的多危险因素，介绍近年来再障危险因素的研究进展。

【关键词】再生障碍性贫血；危险因素；综述

【中图分类号】R556.5【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2017）36-0380-02

再生障碍性贫血(aplasticanemia,AA)是一种由多因素引起的骨髓造血细功能衰竭性疾病。亚洲国家再障发病率（3.9～5.0）/106明显高于欧美国家的（2.0～2.7）/106。而我国再障发病率为则高达7.4/106。但因AA病情反复，迁绵难愈，病死率较高的社会影响远超其较低的发病率，使得AA的危险因素研究一直为该领域的研究热点。为此，本文收集国内外相关危险因素进行综述，为AA的防治提供参考。

1.药物因素

国外学者对AA发病相关的药物、研究设计其类型多为多中心的病例对照研究，纳入研究对象较多。研究结果表明：药物因素，抗癫痫药(AEDs)使用与AA发生的相关性使用AEDs与AA发生显著相关（OR=9.5），其中频繁使用AEDs的有卡马西平、苯妥英和丙戊酸，另外氯霉素（OR=8.7）和阿奇霉素（OR=11.0）的使用与AA相关。此外，包括β-内酰胺、对乙酰氨基酚、水杨酸、双氯芬酸、磺胺类药物使用均与AA发生相关。而国内学者对药物因素研究相对较少，采用回顾性病例对照研究[1]，对药物因素与AA发病的关系进行研究，结果表明氯霉素仍然是AA的危险因素，此外非甾体类抗炎药和青霉素的分析结果仍有统计学意义。但从研究时间来看，氯霉素等药物因素相关强度逐年降低。

2.环境因素和化学物质接触

在环境因素和化学物质等危险因素进行研究，化学因素包括家用和农业用的杀虫剂等苯接触[2]，铅暴露，不良生活方式等均与AA发生相关。国内近几年来有关ＡＡ发病危险因素的研究多局限于临床病例分析[3]，多危险因素影响的对照研究报道相对较少，几项病例对照研究结果均表明：苯接触、发病1年内家庭或工作场所装修为独立危险因素；装修后通风和合理饮食为保护因素；工业胶水、石油或煤、染发剂等化学物质接触均为AA发生的危险因素。此外，居住环境周围有化工厂，或受射线辐射也提示为对AA的发生有统计学意义。

一项中美合作的基于上海医院AA病因危险因素研究表明：苯接触与重型再障（SAA）相关性最强，而务农与中型再障（MAA）相关性最强，提示危险因素不同导致的AA临床分型不同。国外研究也表明务农（种植水稻，养殖牲畜、家禽），农药、杀虫剂和动物化肥接触，及饮用水源等均与AA的发生相关。其中2006年泰国一项AA病因的大型流行病学研究结果表明，苯接触史和从事农业工作（各种农药包括有机磷酸酯类等、非饮用水、农畜饲养）与AA发生显著相关。

3.既往病史和遗传因素

在AA发病危险因素研究中，既往病史和个人家族史一直比较受研究者关注。其中病毒感染（肝炎病毒、EB病毒、B19病毒及流感病毒HIV等）、炎症发生认为与AA的发生相关。但在病毒性肝炎史方面研究结果不一致，且存在争议，国内曾有研究显示甲型肝炎与肝炎相关性的关系不大，泰国的一项研究显示：乙型和丙型肝炎病毒与无明确的关系，二者可能并非AA的病因，而西方研究学者认为有约10%的AA发生与其相关。法国再障流行病学研究协作组调查结果表明患者起病前6个月内有肝炎病史的再障组是对照组的3倍。主要因为大约十分之一的肝炎后AA发生在患肝炎1年后，且多数研究设计为病例对照研究，患者很容易忘记与肝炎的关系。

在遗传因素方面：家属中有血液系统疾病或恶性肿瘤、早产儿或低体重儿等因素在单因素和多因素分析中均提示为重要危险因素。此外，AA发生还与多个微效基因联合参与相关，如人类白细胞抗原(humanleukocyteantigen，HLA)、细胞因子、解毒酶等是目前研究较多的AA易感基因[4]。韩国研究人员在三个细胞因子(IFN-γ,TNF-α,andTGF-β)和FAS与AA发生相关的研究中发现，IFN-γ-2,353T等位基因及TCA单被体与AA发生显著相关。以上提示个体是否患AA并非单纯取决于环境，在很大程度上还取决于个体的遗传背景，研究结果显示亲属中存在血液系统疾病或者恶性肿瘤为AA的危险因素也证实了这一结论。

4.社会经济地位和教育程度

在最近的两项亚洲研究证实低社会经济地位与AA高发病率相关[5]。2016年的巴基斯坦研究者在428人参与的病例对照研究中发现低社会经济地位人群与AA发生的有着显著性关系。同时期的印度一项由303人参与的病例对照研究，通过计算社会生存质量评分对社会经济地位分级，结果显示AA组的评分明显低于对照组，且统计学差异有显著意义（P<0.01），且AA组的家庭平均月收入也低于对照组，低社会生存质量评分的AA发生的OR是对照组的3.41倍，结果表明低社会经济地位人群有高的AA发病率。国内的研究也表明未接受过高等教育的劳动者患AA风险比接受过高中及以上教育的劳动者更大，可能是因为前者生活或工作环境接触更多潜在未知的有害因素，也未对这些有害因素进行充分的认知和及时的自我防护。

5.结语

从早期研究中多种危险因素被认为与AA发生相关，例如：药物因素：抗生素、抗肿瘤药物、镇痛药等；化学物质接触：染发剂的使用、苯接触史，职业暴露因素包括农药、除草剂、化肥或务农，病毒感染和炎症发生等因素。近十年，随着工业化社会持续发展和人们生活结构的不断改变，AA发病危险因素从以往的“药物和化学毒物为主”逐渐过渡到“个人特异质－环境接触－生活习惯”的综合性致病模式。发病因素多且错综复杂，而且最新研究发现低社会经济收入也是AA发生的危险因素之一。由于再障发病率低，目前研究多为小样本的病例对照研究，尚缺乏大样本、多中心的队列研究，为再障发生的危险因素提供有力证据。

【参考文献】

[1]全国再生障碍性贫血协作组.再生障碍性贫血危险因素的病例对照研究[J].中华血液学杂志,2003,24(11):599-601.

[2]LinetMS,MarkowitzJA,SensenbrennerLL,等.Acase-controlstudyofaplasticanemia☆[J].LeukemiaResearch,1989,13(1):3.

[3]PrihartonoN,KriebelD,WoskieS,etal.RiskofAplasticAnemiaandPesticideandOtherChemicalExposures[J].Asia-PacificJournalofPublicHealth,2011,23(3):369-377.

[4]LiuHY,LiuTT.[ResearchProgressonPathogenesisofAplasticAnemia][J].ZhongguoShiYanXueYeXueZaZhi,2015,23(4):1216-1220.

[5]MalhotraP,GellaV,MurthyGSG,etal.HighincidenceofaplasticanemiaislinkedwithlowersocioeconomicstatusofIndianpopulation[J].2016,38(2):223-228.

基金项目：（1）浙江省教育厅科研项目（Y201636810）；（2）浙江省中医药科学研究基金项目(2016ZA062)