复发性流产病因分析及治疗新进展

复发性流产病因分析及治疗新进展

陆良升

（广西防城港市上思县人民医院妇产科广西上思535500）

摘要：为了评估复发性流产治疗方法的有效性及安全性，从而降低复发性流产的发病率，进而为我国妇产科医务人员提供更多的临床经验，便有必要在综述复发性流产概念的基础上，分析复发性流产的诱发病因，就提出具体的治疗进展进行深入探究。然而，从现阶段我国复发性流产治疗水平来看，仍停留于粗放型阶段，传统治疗方法无法取得较为满意的治疗效果。

关键词：复发性流产；病因分析；治疗进展

近年来，随着我国经济不断发展，城市规模不断扩大，复发性流产发病率呈逐年递增趋势，复发性流产治疗水平已取得一定进步与发展[1]。同时，为了顺应时代发展潮流，满足日益严格的疾病治疗要求，复发性流产的治疗工作重心逐步向分析诱发病因及提出治疗进展转变[2]。其中，复发性流产，英文简称RSA，指连续发生2次或2次以上自然流产的疾病，属于临床常见妊娠期并发症，其病理机制与血栓形成倾向、宫颈机能不全、生殖道感染、免疫功能异常、母体内分泌异常、母体生殖道异常及染色体异常存在着密切联系，轻者影响患者妊娠结局，重者威胁患者生命安全[3]。鉴于此，本文针对复发性流产病因分析及治疗进展的研究具有重要意义。

1.复发性流产的诱发病因

复发性流畅的诱发因素较为复杂，涉及染色体及单基因异常、子宫解剖结构异常、内分泌失调、免疫因素、凝血功能变化、环境因素及核激素受体等[4]。其中，染色体异常可分为结构异常及数量异常，数量异常可分为多倍体异常及非整倍体异常，结构异常可分为重叠异常、倒置异常、易位异常及缺失异常，尤其是倒置异常及易位异常，是流产物染色体结构最为常见异常类型。有统计资料表明，超过4%复发性流产夫妇存在明确染色体核型变化，例如：倒位、生殖体嵌合体、罗伯逊易位及平衡易位等，并且单基因病变严重者存在诱发晚期流产的可能性[5]。有学者经研究表明，某些基因多态性与复发性流产存在着密切联系，例如：内皮型一氧化氮合酶及P选择素基因等，并且针对染色体结构异常的夫妇可采取胚胎植入前诊断法改善妊娠结局提高胎儿出生成功率[6]。

子宫解剖结构异常因素较为复杂[7]，例如：畸形子宫、子宫腔粘连综合征及子宫肌瘤等。一般说来，常见子宫畸形包括双子宫、双角子宫及纵膈子宫，特别是纵膈子宫患者可采取宫腔镜下子宫成形术治愈复发性流产，并且子宫腔粘连综合征、宫颈功能不全与复发性流产诱发机制存在着密切联系，子宫肌瘤位置及大小不同对复发性流产影响也不尽相同[8]。有学者经研究表明，异常子宫对复发性流产发病率的影响几乎可忽略不计，并且提倡育龄女性重视常规产检、婚检及妇检，有助于尽早发现纠正生殖器异常因素，客观上降低复发性流产的发生率，保护产妇及产儿生命安全[9]。

生殖内分泌功能紊乱作为诱发复发性流产的主要因素，尤其是高泌乳素血症极易引发复发性流产，但是抑制垂体前叶泌乳素的分泌量能有效降低流产发生率[10]。由此可见，针对已确诊高泌乳素血症的产妇，首要排除是否患有垂体肿瘤，为把握治疗时机奠定夯实基础。同时，黄体期子宫内膜泌乳素下降与复发性流产存在着密切联系，并且多囊卵巢综合征影响超过10%育龄期女性正常分娩，存在加大早期复发性流产的风险[11]。以萨洛尼卡治疗指南为参照，医务人员于产妇孕前正确诊断治疗多囊卵巢综合征，避免内分泌因素引发黄体功能不全造成子宫内膜发育过于迟缓，无法维持正常分泌功能导致流产[12]。

人体免疫学机制广泛参与受精卵着床过程，并且母体对移植胚胎的适宜性免疫反应作为胎儿胎盘单元建立的前提条件，免疫因素可分为同种免疫型及自身免疫型[13]。其中，同种免疫指由于母胎界面免疫耐受机制异常造成胚胎受母体应答攻击引发胚胎排斥异常反应，流产是母体对胚胎产生不适细胞免疫及体液反应的结果[14]。有研究资料表明，细胞因子不止影响母胎免疫反应系统，更发挥调节血管生成因子及发育血管作用，尤其是Th1/Th2失衡因素，是诱发复发性流产的重要原因[15]。此外，Th17细胞产生炎症细胞因子的细胞激素-17作为引发产妇自身免疫性疾病及急性排斥反应的主要因素，复发性流产患者蜕膜及外周血中Th17细胞含量与正常产妇相比相对更多[16]。

作为现阶段研究较为广泛的复发性流产诱发因素，瘦素及核激素受体发现于患者绒毛外及绒毛滋养细胞中，并且低瘦素指标与复发性流产存在着密切联系，瘦素平衡主要利用负反馈通路与过氧化酶体增殖物激活受体相关联[17]。其中，过氧化酶体增殖物激活（英文简称PPARγ）是核激素受体的类型之一，对于调节NK细胞、T细胞及单核巨噬细胞等免疫细胞分化中具有重要作用，并且利用活化PPARγ能抑制瘦素介导炎性因子分泌，例如：前列腺素E2、白细胞介素-6、TNF-α及白细胞介素-1β等[18]。此外，有学者经研究表明，糖蛋白表达下降与复发性流产存在着对应联系，但是提高PPARγ能弥补患者机体内激活免疫反应的不足[19]。

2.复发性流产的治疗进展

从现阶段我国医疗水平来看，治疗复发性流产的方法较为单一，以免疫治疗法为主以免疫调节法为辅，治疗周期长，治疗效果与治疗方案存在着密切联系[20]。按原理机制，免疫治疗法可分为被动免疫治疗法及主动免疫治疗法，被动免疫治疗主要面向母体静脉输入免疫球蛋白以中和母体循环中自身抗体，达到抑制补体介导细胞毒作用及调节释放细胞因子的目标；主动免疫治疗法主要面向父体或第三方淋巴细胞注射可促进母体对发育胚胎免疫识别，但是尚不存在确切治疗机制，其治疗效果争议性较大[21]。

异源性白细胞免疫以复发性流产夫妇HLA异常上升相容性假说为基础，而针对原因不明的复发性流产患者采取淋巴细胞主动免疫治疗法，可观察其外周血Treg细胞指标明显上升[22]。有学者经研究表明，经父方免疫治疗后复发性流产患者的妊娠成功率有所提高，但是免疫治疗方法尚为存在确切论断[23]，例如：治疗最佳间隔时间、是否需要冷藏细胞及纳入标准等，研究结果差异性较大。由此可见，无论是复发性流产患者还是反复体外受精联合胚胎移植术失败患者，静脉注射免疫球蛋白以药物核准标准为前提进行使用，但是免疫球蛋白价格高昂，存在出现用药不良反应的可能性，例如：头痛发热、恶心肌痛及面红等[24]。

同时，伴随着免疫学研究不断深入，重点探讨Th亚群细胞及其间联系，有助于将抗炎细胞及促炎细胞平衡理念应用于研究疾病发病机制，为免疫疾病治疗拓宽范围[25]。近年来，免疫调节应用于治疗复发性流产[26]，例如：粒细胞集落刺激因子、糖皮质激素及TNF-α拮抗剂等广泛应用于抑制过度免疫反应，但是上述干预措施尚不存在确切用药依据，存在诱发并发症及用药不良反应的可能性。其中，以阿达木单抗、英夫利西单抗、依那西普为典型代表的TNF-α拮抗剂被广泛应用于治疗克罗恩病及类风湿性关节炎，对于治疗复发性流产前景较为广阔，但是用药不良反应不可忽视[27]，例如：脱髓鞘疾病、系统性红斑狼疮综合征、淋巴瘤及肉芽肿性疾病等。有研究资料表明，由于脂肪乳抑制免疫系统作用，脂肪乳与新生儿菌血症发生率存在着密切联系，并且动物实验表明脂肪乳能抑制TNF-α因子产生，甚至通过减少体内毒素指标降低流产模型小鼠的流产率[28]。

3.结语

通过本文探究，认识到在社会经济稳健发展的大背景下，我国城市规模不断扩大，复发性流产发病率呈逐年递增趋势，复发性流产治疗水平逐步成熟，社会对于复发性流产治疗提出全新的要求及标准。如何提高复发性流产治疗有效率，是医务人员在实际工作过程中所面临的主要问题。因此，综述复发性流产的概念，分析复发性流产的诱发病因，提出具体的治疗进展具备显著价值作用。

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